보고서 정보
주관연구기관 |
한림대학교 HalLym University |
연구책임자 |
이성진
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2018-05 |
과제시작연도 |
2017 |
주관부처 |
과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT |
등록번호 |
TRKO201900023186 |
과제고유번호 |
1711052110 |
사업명 |
개인기초연구(미래부) |
DB 구축일자 |
2020-08-01
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키워드 |
갑상선암.세포독성물.항암제.저항성.세포사멸.
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초록
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□ 연구개요
항암제 저항성 갑상선암의 새로운 치료적 접근법을 모색하기 위하여 (1) 갑상선암에 대한 항암제 및 세포독성물의 단독 또는 병합 효과를 탐색하였으며, (2) 항암제 저항성 갑상선암에 대한 세포독성물의 병합 효과 기전을 규명하였고, (3) 항암제 저항성 갑상선암 in vivo 모델을 이용한 세포독성물 병합 효과의 validation을 검증하였음.
□ 연구목표 대비 연구결과
▶갑상선암세포에서 17-AAG와 herbimycin A를 각각 단독 투여하였을 때 β-catenin이 증가되며, PI3K/Akt
□ 연구개요
항암제 저항성 갑상선암의 새로운 치료적 접근법을 모색하기 위하여 (1) 갑상선암에 대한 항암제 및 세포독성물의 단독 또는 병합 효과를 탐색하였으며, (2) 항암제 저항성 갑상선암에 대한 세포독성물의 병합 효과 기전을 규명하였고, (3) 항암제 저항성 갑상선암 in vivo 모델을 이용한 세포독성물 병합 효과의 validation을 검증하였음.
□ 연구목표 대비 연구결과
▶갑상선암세포에서 17-AAG와 herbimycin A를 각각 단독 투여하였을 때 β-catenin이 증가되며, PI3K/Akt 경로가 불활성화되고, 세포 사멸이 증가됨을 확인하였음. Death receptor ligand인 TRAIL를 apigenin과 함께 투여하였을 때 Bcl2/Bax ratio가 감소되며, 세포 사멸이 증가되고, 추가로 PI3K/Akt 경로를 불활성화하면 이러한 효과가 더욱 증가됨을 확인하였음. Hsp90 억제제인 SNX5422와 HDAC 억제제인 PXD101, SAHA, TSA를 병합 투여하였을 때 단독 투여 시보다 (i) PI3K/Akt/mTOR 경로 불활성화, (ii) survivin 감소, (iii) DDR 활성화를 통하여 세포 사멸이 더욱 촉진됨(synergism)을 확인하였음. Hsp90 억제제인 BIIB021과 histone acetyltransferase 억제제인 triptolide를 병합 투여하였을 때 단독 투여 시보다 (i) PI3K/Akt/mTOR 경로 불활성화, (ii) NF-κB와 survivin 감소, (iii) DDR 활성화를 통하여 세포 사멸이 더욱 촉진됨(synergism)을 확인하였음. Doxorubicin과 STAT3 억제제인 cucurbitacin B를 병합 투여하였을 때 단독 투여 시보다 (i) Bcl2/Bax ratio와 survivin 감소, (ii) ROS 증가, (iii) JAK2/STAT3 경로 불활성화, (iv) ERK1/2 활성화를 통하여 세포 사멸이 더욱 촉진됨(synergism)을 확인하였음. Paclitaxel과 celastrol을 병합 투여하였을 때 단독 투여시보다 (i) Bcl2 감소와 Bax 증가, (ii) death receptor 증가, (iii) NF-κB와 Akt 감소, (iv) ERK1/2와 JNK 증가, (v) 소포체 스트레스 유도, (vi) ROS 유도를 통하여 세포 사멸이 더욱 촉진됨(synergism)을 확인하였음. Dipeptidyl peptidase-IV 억제제인 gemigliptin과 NVP-AUY922를 병합 투여하였을 때 단독 투여 시보다 Akt, ERK1/2, AMPK, Bcl2계 단백을 조절하여 세포 사멸이 더욱 촉진됨(synergism)을 확인하였음. Gemigliptin과 인슐린 감작제인 metformin을 병합 투여하였을 때 단독 투여 시보다 MMP-2, MMP-9, p53, p21을 조절하여 증식과 이동을 더욱 억제하며, Akt와 AMPK를 조절하여 생존을 더욱 억제함(synergism)을 확인하였음. Gemigliptin과 PXD101을 병합 투여하였을 때 단독 투여 시보다 Bcl2계 단백, survivin, Akt, AMPK를 조절하여 세포 사멸이 더욱 촉진됨(synergism)을 확인하였음. PDZ-LIM族 단백인 Enigma가 PI3K/Akt 경로와 survivin 발현을 조절하여 생존을 조절하며, MMP-2, MMP-9, p53, p21을 조절하여 증식과 이동을 억제함을 확인하였음.
▶항암제 저항성 8505C 갑상선 미분화암세포를 nude mice에 접종한 후 paclitaxel과 17-AAG를 병합 투여하였을 때 단독 투여 시보다 21일째 tumor volume이 74% 감소하였으며, hsp90, Bcl2, survivin, total Akt, pAkt 단백 발현은 감소하였고, Bax, γH2AX 단백 발현은 증가하였음. 항암제 저항성 8505C 갑상선 미분화암세포를 nude mice에 접종한 후 21일째 thyroid cancer tissue에서 hsp90, Bax, survivin, pERK1/2, pAkt, pNF-κB 단백 발현은 증가하였으며, Bcl2, γH2AX 단백 발현은 감소하였고, total ERK1/2, total Akt, total NF-κB 단백 발현은 차이가 없었음.
□ 연구개발결과의 중요성
▶갑상선암의 항암제 저항성 기전 및 항암제 저항성 갑상선암을 표적으로 한 세포독성물의 효과와 작용 기전 등을 규명함으로써, (1) 갑상선암의 항암제 저항성 기전에 대한 새로운 지식은 물론 항암제 저항성 갑상선암의 새로운 치료 개념과 패러다임 구축을 위한 이론적 근거를 제공하였으며, (2) 향후 세포독성물을 바탕으로 한 신약 개발 연구의 기초 자료를 제공하였다는 중요성을 가짐.
▶본 연구과제의 대상인 갑상선암은 악성 종양에서 항암제 저항성에 관여하는 종양억제단백과 다양한 신호전달체계 등의 병인론적 역할을 규명할 수 있는 중요한 모델로, 본 연구과제는 갑상선암의 항암제 저항성 극복에 대한 연구 방향과 연구 성과를 제시함으로써 갑상선암 이외의 다양한 악성 종양에서 항암제 저항성에 대한 연구를 활성화시키는데 기여하였다는 중요한 의미를 가짐. 한편 갑상선암의 항암제 저항성에 대한 연구가 매우 부족한 현실을 고려한다면, 본 연구과제를 통하여 발굴한 세포독성물은 기존의 치료제에 반응하지 않는 갑상선암 환자에서 새로운 표적 치료제가 될 가능성이 높음. 따라서 본 연구 과제는 갑상선암에서 세포독성물을 기반으로 한 새로운 표적 치료제 개발(신약 개발)을 선점할 수 있는 중요한 기회를 제공하였다는 점에서 큰 의미가 있음.
(출처 : 연구결과 요약문 2p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 연구결과 요약문 ... 2
- 목차 ... 3
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
- 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
- 가. 논문으로 투고, 발표된 연구 결과들 ... 4
- 나. 논문 투고 예정인 연구 결과들 ... 12
- 다. 추가 실험으로 도출된 연구 결과들 ... 13
- 3. 연구개발결과의 중요성 ... 17
- 4. 참고문헌 ... 17
- 5. 연구성과 ... 18
- 대표적 연구실적 ... 20
- 끝페이지 ... 35
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