초록 ▼

□ 연구개요
• mTOR 신호전달의 활성화가 항우울효과 및 신경가소성에 영향을 미친다는 것이 밝혀짐.
• 하지만, 기존의 mTOR 신호전달을 활성화 시키는 약물은 심각한 부작용을 유발하여 항우울제로 사용을 할 수 없음.
• 본 연구에서는 mGlu2/3 수용체 길항작용이 해마에서의 mTOR 신호전달이 어떠한 영향을 유발하는지를 밝히고, 항우울효과에 관여하는지를 규명하여 새로운 항우울제 개발 타겟을 밝혀내고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
< 1년차 연구 >
• mGlu2/3 길항제가 mTOR신

□ 연구개요
• mTOR 신호전달의 활성화가 항우울효과 및 신경가소성에 영향을 미친다는 것이 밝혀짐.
• 하지만, 기존의 mTOR 신호전달을 활성화 시키는 약물은 심각한 부작용을 유발하여 항우울제로 사용을 할 수 없음.
• 본 연구에서는 mGlu2/3 수용체 길항작용이 해마에서의 mTOR 신호전달이 어떠한 영향을 유발하는지를 밝히고, 항우울효과에 관여하는지를 규명하여 새로운 항우울제 개발 타겟을 밝혀내고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
< 1년차 연구 >
• mGlu2/3 길항제가 mTOR신호전달에 미치는 영향을 확인함.
- 백서의 일차배양 해마세포(primary hippocampal neuron)에서 mGlu2/3 길항제인 LY341495가 mTOR 상위 및 하위 신호전달 단백질의 발현에 모두 영향을 미친다는 것을 확인하였음.
• mGlu2/3 길항제가 세포 독성상태에서 mTOR 신호전달을 활성화 시키는 것을 확인함.
- 덱사메타손(dexamethasone)으로 유발된 세포 독성모델에서 덱사메타손에 의해 감소된 mTOR, mTOR 상위 (Akt와 ERK), mTOR 하위(4E-BP-1, p70S6K, S6와 eIF4B) 및 BDNF의 발현이 LY341495에 의해 회복되는 것을 확인하였음.

< 2년차 연구 >
• mGlu2/3 길항제가 신경 가소성(synaptic plasticity)에 미치는 영향을 확인함.
- 백서의 일차배양 해마세포에서 LY341495가 시냅스 단백질의 발현에 영향을 미치며, 스파인 가시밀도(spine density)와 신경가지 발달(neurite outgrowth)에도 영향을 미친다는 것을 확인하였음.
• mGlu2/3 길항제가 세포 독성상태에서 신경가소성을 촉진시키는 것을 확인함.
- 덱사메타손으로 유발된 세포 독성모델에서 LY341495가 시냅스 단백질(PSD-95, synapsin I와 GluA1)의 발현을 증가시키고, 스파인 가시밀도와 신경가지 발달을 증가시키는 것을 확인하였음.

< 3년차 연구 >
• 장기간 예측 불가능한 스트레스 (chronic unpredictable stress, CUS)를 적용한 우울증 동물모델에서 mGlu2/3 길항제가 항우울효과를 나타내는 것을 확인함.
- LY341495가 CUS로 유발된 우울증 동물모델에서 항우울효과를 나타내는 것을 확인하였음.
• 우울증 동물모델에서 LY341495가 mTOR 신호전달에 미치는 영향을 확인함.
- LY341495가 CUS로 우울증이 유발된 쥐의 해마에서 mTOR 신호전달에 관련된 단백질들을 활성화시키고 시냅스 단백질을 증사기시키는 것을 확인하였음.

□ 연구개발결과의 중요성
• 본 연구는 mGlu2/3 길항제와 항우울제가 수용체 후 mTOR 신호전달경로, 신경세포 생성 및 사멸, 신경시냅스에 미치는 영향 등을 세포모델과 동물모델에서의 뇌 조직에서 체계적으로 분석하는 연구임. 그러므로 본 연구의 결과는 우울증의 발생기전과 이에 대한 치료기전에서 중요한 역할을 하는 신경가소성 연구에 크게 기여함.
• 우울증은 만성적으로 재발하며 약물치료에 반응이 좋지 못한 질환임. 본 연구는 우울증의 치료제인 항우울제의 항우울작용을 밝히고 신경 보호작용과 항우울효과의 상관관계를 밝혀, 우울증의 병태생리와 새로운 항우울제 개발에 크게 기여할 것임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 1) 지금까지 개발된 항우울제의 문제점 ... 3
• 2) 부작용 없이 mTOR 신호전달을 활성화시키는 항우울제의 개발 필요 ... 3
• 3) mGlu2/3 길항제에 의한 mTOR 신호전달 활성화에 의한 신경가소성 증가와 항우울효과 ... 3
• 4) 연구의 최종 목표 ... 3
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 1) 연구목표 ... 4
• 2) 연구내용 ... 4
• 3) 연구결과 ... 4
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 7
• 4. 참고문헌 ... 8
• 5. 연구성과 ... 10
• 끝페이지 ... 11