초록 ▼

□ 연구개요
비만은 과잉 영양분이 체내 지방세포의 분화를 통해 지방세포(조직)내 과량의 지방 축적 및 이로 인한 지방세포(조직)의 비대화와 깊은 관련이 있음. 현재 사용중인 비만 치료제의 수는 매우 적으며, 이들 비만 약물 또한 여러 인체 부작용의 문제점을 가지고 있어 새로운 비만 치료제의 개발이 필요함. 지방육종은 지방(조직)세포에서 발생하는 암으로 기존의 항암 약물에 잘 반응하지 않는 편임. 현재까지 지방육종(세포)의 분자표적이 불분명하며, 또한 효과적인 지방육종(세포)의 표적분자 치료제는 미개발 상태임. Pim kinas

□ 연구개요
비만은 과잉 영양분이 체내 지방세포의 분화를 통해 지방세포(조직)내 과량의 지방 축적 및 이로 인한 지방세포(조직)의 비대화와 깊은 관련이 있음. 현재 사용중인 비만 치료제의 수는 매우 적으며, 이들 비만 약물 또한 여러 인체 부작용의 문제점을 가지고 있어 새로운 비만 치료제의 개발이 필요함. 지방육종은 지방(조직)세포에서 발생하는 암으로 기존의 항암 약물에 잘 반응하지 않는 편임. 현재까지 지방육종(세포)의 분자표적이 불분명하며, 또한 효과적인 지방육종(세포)의 표적분자 치료제는 미개발 상태임. Pim kinase family (Pim-1/2/3)는 여러 혈액암 및 고형암에서 과발현되어 암 발생에 관여함. 최근 Pim-1 kinase가 인간 점액양 지방육종에서 과발현되며 지방세포의 분화 관련 기능이 있음이 보고됨. 아직까지 Pim의 지방세포 및 지방세포암에서 발현 양상 및 기능 규명 연구는 매우 미미함. 국내외적으로 몇몇 분자표적을 대상으로 비만의 분자치료제 개발이 진행되고 있으나, 아직까지 Pim을 표적으로 한 비만의 분자치료제 개발 연구는 진행된 바 없음. 본 연구에서는 지방세포 분화와 지방육종세포의 성장에 있어 Pim kinase의 발현 및 기능을 이해하고, 기존(신규) Pim 표적 약물의 지방세포분화 및/또는 지방육종세포 성장에 대한 억제 효과 및 기전 규명 연구를 진행하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
▶1차년도 : 마우스 유래 3T3-L1 지방전구세포의 분화 과정 및 인간 지방육종세포(93T449)의 증식에서 Pim-1/3 kinase 과발현 및 기능 분석을 완료하였으며, 기존 (항암성) Pim 표적 저해 약물 AZD1208의 강한 3T3-L1 지방세포 분화 억제 효과/93T449 지방육종세포 생존 감소 효과를 최초로 확인하였음. 또한, 의약합성을 통해 자체제작한 신규 합성화합물 FA-1 (천연물 ferulic acid 유도체의 하나)이 3T3-L1 지방세포의 분화를 강하게 억제하는 효과를 가지고 있음을 최초로 확인하였음.
▶2차년도 : AZD1208의 3T3-L1 지방세포 분화 억제기전으로 C/EBP-α, PPAR-γ, FAS, perilipin A 발현 억제, STAT-3/5 인산화 감소, perilipin A 발현 억제 및 AMPK 인산화 증가를 최초 규명하였음. 3T3-L1 지방세포 분화 과정에서 특이적으로 Pim-3 단백질 발현이 높게 증가하나, Pim-3 shRNA 실험 결과 Pim-3 과발현이 3T3-L1 지방세포 분화와 관련 없음을 검증하였음 (또한, AZD1208 투여된 분화중인 3T3-L1 지방세포내 Pim-3 단백질 발현이 더욱 증가되는 현상을 확인하였음). 즉, AZD1208의 항비만 효과는 Pim-3 비의존적 현상임을 처음으로 규명하였음. 그러나 zebrafish 실험동물모델에서 AZD1208의 항비만 효과는 보이지 않았음. 추가적으로 FA-1의 3T3-L1 지방세포 분화 억제기전으로 세포내 C/EBP-α, PPAR-α, PPAR-γ, FAS, perilipin A 발현 억제, STAT-3/5 인산화 감소를 최초 규명함과 동시에 인간 일차지방세포 및 zebrafish에서 FA-1의 in vivo 항비만 효과를 검증하였음.
▶3차년도: AZD1208의 93T449 지방육종세포 억제기전으로 AMPK, STAT-3, mTOR, S6 인산화 감소, eIF-2α 인산화 증가 및 autophagy 유도와 관련 있음을 최초 규명하였으며, Pim-3 siRNA 실험을 통해 AZD1208 매개 93T449 지방육종세포 억제 효과가 Pim-3 kinase 활성 억제를 통해 일어남을 최초 확인하였음. 추가적으로 93T449 지방육종세포에서 Pim-3 kinase가 AMPK 인산화 증가 및 autophagy 유도 관련 상위 조절인자로 작동/기능하고 있음을 최초 확인하였음.

□ 연구개발결과의 중요성
∨ 지방세포 분화 조절 신규 분자표적으로서 Pim kinase 최초 발굴
∨ 기존 Pim 표적 약물 AZD1208의 새로운 항비만 효과/기전 처음 규명
∨ AZD1208의 신약재창출 및 신약개발 관련 후보물질 (hit) 가능성 최초 제시
∨ 지방육종(암)세포의 증식/성장에서 Pim kinase의 기능 처음 규명 및 지방육종세포 증식/성장 관여 신규 분자표적으로서 Pim kinase 가능성 최초 제시
∨ AZD1208의 새로운 지방육종세포 억제 효과/기전 규명 및 이를 통한 지방육종세포 치료제로서 가능성 처음 제시
∨ 신규 유도체 FA-1의 Pim-3 발현 억제 기능, 항비만 효과/기전 최초 규명, FA-1의 새로운 비만의 예방/치료 조성물/약제로서 가능성 제시, 특허 출원

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 가. 기존 (항암성) Pim kinase 저해 약물 AZD1208의 3T3-L1 지방세포 분화 억제 효과 및 기전 최초 규명 ... 4
• 나. AZD1208의 93T449 인간지방육종세포 생존 억제 효과 및 작용기전 최초 규명 ... 5
• 다. 신규 유도체 FA-1의 3T3-L1 지방세포에서 Pim-3 발현 억제 효과 및 항비만 효과/기전 최초 확인 ... 6
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 7
• 4. 참고문헌 ... 8
• 5. 연구성과 ... 8
• 끝페이지 ... 12