[보고서]자궁내막증 및 이와 연관된 불임 발생에 있어 DNA double strand break repair 장애의 역할

조시현

[국가R&D연구보고서] 자궁내막증 및 이와 연관된 불임 발생에 있어 DNA double strand break repair 장애의 역할
Role of DNA double strand break repair impairment in the pathogenesis of endometriosis and endometriosis associated infertility 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	연세대학교 Yonsei University
연구책임자	조시현
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2018-11
과제시작연도	2017
주관부처	교육부 Ministry of Education
연구관리전문기관	한국연구재단 National Research Foundation of Korea
등록번호	TRKO201900025476
과제고유번호	1345271582
사업명	개인기초연구(교육부)
DB 구축일자	2020-08-29
키워드	endometriosis.DNA double strand break repair.BRCA1.AMH.ovarian reserve.γ-H2AX.BTG1.migration.apoptosis.

초록 ▼

연구개요
· 많은 연구에도 불구하고 자궁내막증의 발생 기전이 뚜렷하게 규명되지 않았으며 따라서 자궁내막증 발생 병인을 규명하기 위한 새로운 접근 방법이 요구됨.
· 최근 세포내 빈번히 발생하는 DNA 손상과 이를 교정하는 DNA double-strand breaks(DSBs) repair pathway에 대한 관심이 증폭되고 있으며 이러한 DNA double-strand breaks(DSBs) repair system의 장애가 암발생, 난소의 노화 및 임신력 감소 등 여러 질병의 발생과 밀접한 연관이 있는 것을 보고되고 있는 실정임.
· DNA double-strand breaks(DSBs) repair pathway 장애가 자궁내막증의 발생에 어떠한 영향을 미치는 지 규명하고자 함.

연구 목표대비 연구결과
· 자궁내막증 환자의 자궁내막조직 및 난소의 자궁내막종 γ-H2AX 발현이 대조군에 비해 증가됨.
· Ishikawa cell line 및 endometrial stromal cell 배양 후 H₂O₂ 처리 시 대조군 자궁내막증 세포에 비해 γ-H2AX 발현 증가됨.
· 자궁내막증 환자의 자궁내막 BRCA1 및 Rad51 발현이 대조군 자궁내막에 비해 감소됨.
· 자궁내막증 환자의 자궁내막종 BRCA1 및 BRCA2 발현이 대조군에 비해 감소 및 자궁내막종 BRCA1 발현이 자궁내막증 환자의 AMH 수치와 양의 상관관계를 보임. 따라서 이를 바탕으로 DNA double-strand breaks(DSBs) repair와 연관된 유전자들이 자궁내막증 환자의 자궁내막에서 감소되어 있으며 자궁내막증 환자의 ovarian reserve에 영향을 미칠 수 있다는 결론에 도달함.
· 자궁내막증 환자의 자궁내막 BTG1 발현이 대조군 자궁내막에 비해 감소되어 있으며 자궁내막세포에서 BTG1 knockdown 시 세포의 MMP2. MMP9 발현 증가와 함께 migration 성질이 증가됨. 또한 BTG1 knockdown 시 Caspase 3의 발현감소를 유도하여 세포괴사 능력이 감소함.
· 따라서 BTG1의 발현 감소가 자궁내막증의 발생과 연관이 있다는 결론을 얻음.

연구개발결과의 중요성
· DNA double-strand breaks(DSBs) repair pathway 장애가 자궁내막증의 발생에 관여한다는 사실이 입증됨.
· 특히 BRCA1의 발현이 자궁내막증에서 감소되어 있으며 난소의 자궁내막종의 경우 ovarian reserve를 반영하는 AMH 수치와 상관관계를 보여 DNA double-strand breaks(DSBs) repair pathway 장애가 자궁내막증과 연관된 난임에 미치는 영향을 규명함.
· 또한 자궁내막증 발생에 있어 BTG1의 역할을 밝혀내고 이를 통하여 새로운 치료제 개발을 위한 기초 자료를 제공함.

(출처 : 요약문 3p)

목차 Contents

표지 ... 1
연구결과 요약문 ... 3
목차 ... 4
1. 연구개발과제의 개요 ... 4
2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
가. 연구수행내용 ... 4
나. 연구결과 ... 5
3. 연구개발결과의 중요성 ... 8
4. 참고문헌 ... 9
5. 연구성과 ... 10
끝페이지 ... 10

표/그림 (8)

표 Expression levels of γ-H2AX protein in tissue samples of eutopic and ectopic endometrium of patients with or without endometriosis. (A) Eutopic endometrium of control group: γ-H2AX expression is absent or very faint in the stromal cells. (B) Eutopic endometrium of endometriosis group: Patchy γ-H2AX expression with variable staining intensity is observed. Most of the stromal cells show moderate nuclear γ -H2AX immunoreactivity. (C) Ectopic endometrium of endometriosis group: The stromal cells demonstrate uniform and strong γ-H2AX immunoreactivity. γ-H2AX expression status in the glandular epithelium is not different between the control and endometiosis groups. (D) Normal ovarian stroma: γ-H2AX expression is absent in normal ovarian stroma. Original magnification: A-D, ×100; inset, ×400
표 Western blot analysis of γ-H2AX of cultured Ishikawa cell lines and primary endometrial stromal cells from patients with and without endometriosis after H2O2treatment.*P< .05. Results are presented as mean ± SEM values. CTL-EM, eutopic endometrium of patients without endometriosis; EMS-EM, eutopic endometrium of patients with endometriosis
표 (A) Endometrial mRNA expression of BRCA1, BRCA2, Rad51 and ATM between endometriosis group and controls. *P< .05. (B) Ovarian mRNA expression of BRCA1, BRCA2, Rad51 and ATM between endometriosis group and controls. *P< .05, **P < .01. Results are presented as mean ± SEM values
표 Correlation of serum anti-mullerian hormone levels (AMH) and ovarian BRCA1 expressions in patients with endometriosis. Sperman’s rho 0.541, P=0.030
표 Immunofluorescence staining of BRCA1 in eutopic endometrium and ovary of the patients with and without endometriosis. CTL-EM, eutopic endometrium of patients without endometriosis; EMS-EM, eutopic endometrium of patients with endometriosis; CTL-OV, Non-endometriotic ovarian tissue; EMS-OV, ovarian endometriotic cyst
표 Expression levels of BTG1 protein and mRNA in tissue samples of eutopic and ectopic endometrium ofpatients with and without endometriosis. (A) Different BTG1 mRNA expressions between eutopic andectopic endometrial tissue of patients with and without endometriosis. BTG1 mRNA expressions between endometrium of patients with and without endometriosis and ectopic endometrium. N = 4; *, P< 0.05; **, P < 0.01. (B) Eutopic endometrial tissue shows uniform and strong BTG1 immunoreactivity in the glandular and stromal cells (×100). (C) High-power view of image B. The cells in the endometrial glands and stroma exhibit strong BTG1 expression both in the nucleus and cytoplasm (×400). (D) Eutopic endometrial tissue of a patient with endometriosis displays patchy BTG1 expression with variable staining intensity (×100). (E) High-power view of image D. About half of the endometrial glandular epithelium and stromal cells show weak-to-moderate nuclear and cytoplasmic BTG1 immunoreactivity (×400). (F) Ectopic endometrial tissue in a patient with endometriosis (×100). (G) High-power view of image F. BTG1 expression is absent in the ectopic endometrial tissue. A faint nonspecific cytoplasmic staining is observed in the glandular epithelium (×400). (H) Immunohistochemical analysis of BTG1 protein expression levels in eutopic endometrium of patients with (N = 8) and without (N = 19) endometriosis and ectopic endometrium of patients with endometriosis (N = 10). *, P < 0.05; **, P < 0.01. Results are presented as mean ± SEM. EMS-EM, endometrium of the patients with endometriosis; CTL-EM, endometrium of thepatients without endometriosis; EMS-Ect, ectopic endometrium of the patients with endometriosis
표 Evaluation of apoptotic potentials of HESCs after transfection with BTG1 siRNA. (A) mRNA expression levels of apoptotic proteins after vehicle (control) and BTG1 siRNA transfections of HESCs. N = 8; *, P < 0.05. (B) Expression levels of intrinsic apoptotic pathway proteins including Caspase 3, Bax, and Bcl-2 detected by Western blot (N = 4). (C) Expression levels of Fas detected by Western blot (N = 4). (D) Differences in the expression levels of apoptotic proteins after vehicle and BTG1 siRNA transfections of HESCs. N = 4; *, P < 0.05. (E) Flow cytometry analysis showing decreased apoptotic potentials of HESCs after transfection with BTG1 siRNA. (F) Statistical analysis of apoptosis of HESCs after transfection with BTG1 siRNA. N = 3; *, P < 0.01
표 Evaluation of migration potentials of HESCs after BTG1 siRNA transfection. (A) mRNA expressions of MMP2 and MMP9 after vehicle (control) and BTG1 siRNA transfections of HESCs. N = 4; *, P < 0.01. (B and C) Protein expressions of MMP2 and MMP9 after vehicle (control) and BTG1 siRNA transfections of HESCs. N = 4; *, P < 0.01. (D) Migration (N = 4) and (E) wound healing assay (N = 4) of HESCs after BTG1 siRNA transfection. *, P < 0.01

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