초록 ▼

□ 연구개요
간암은 오랜 시간 다단계에 걸쳐 발달되는 과정 중 유전체 불안정성 증가로 인한 유전적, 비유전적인 변화를 나타냄. 이러한 유전체 불안정성의 증가는 간암의 이질성의 주요 원인이 됨. 이러한 간암의 이질성은 질환의 병리 연구 뿐 아니라 환자에 대한 맞춤 치료의 실시에도 어려움을 야기함. 또한 간암은 만성 간염을 비롯하여 강한 면역원성을 띠므로, 다른 암 종들에 비하여 많은 면역세포들이 간암 조직 내 침투되어 있으나, 간암 조직 내 침투되어 있는 면역세포들의 종양에 대한 공격성은 떨어져 있는 것이 밝혀져 있음. 이는 주

□ 연구개요
간암은 오랜 시간 다단계에 걸쳐 발달되는 과정 중 유전체 불안정성 증가로 인한 유전적, 비유전적인 변화를 나타냄. 이러한 유전체 불안정성의 증가는 간암의 이질성의 주요 원인이 됨. 이러한 간암의 이질성은 질환의 병리 연구 뿐 아니라 환자에 대한 맞춤 치료의 실시에도 어려움을 야기함. 또한 간암은 만성 간염을 비롯하여 강한 면역원성을 띠므로, 다른 암 종들에 비하여 많은 면역세포들이 간암 조직 내 침투되어 있으나, 간암 조직 내 침투되어 있는 면역세포들의 종양에 대한 공격성은 떨어져 있는 것이 밝혀져 있음. 이는 주위 면역세포의 면역 감시능에 대한 종양세포의 면역회피기작의 발달에 의한 것으로 사료됨. 따라서 본 연구에서는 간암의 다층적 멀티오믹스데이터를 중심으로, 유전체 불안정성과 종양의 면역회피의 초점을 맞춰 간암의 이질성을 분류하고 그 예후를 예측할 수 있는 1)통합적 분석 시스템을 개발하고 이를 기반으로 간암의 발달 및 진행을 조절하는 2)드라이버 (driver) 변이 유전자를 발굴하여 간암의 이질성과 종양 면역 감시능의 상관성을 규명함으로써 간암 환자에 대한 3)맞춤 면역치료제 개발의 가능성을 타진할 수 있는 시스템을 구축하고자 하는 목표를 가지고 연구를 수행함.

□ 연구 목표대비 연구결과
1차년도 목표: 다층적 멀티오믹스 데이터 확보 및 통합적 분석 시스템 개발
결과 : TIGER-LC 및 TCGA-LIHC 간암 코호트로부터 간암 조직의 전사체, 유전체, 유전체 변이를 포함한 데이터를 확보하고 이로부터 통합적 분석 파이프라인의 구축을 위하여 정성분석 및 전처리를 실시함. 종양 특이적인 유전체 변이 및 DNA 복제수 변이 등을 확인함. 데이터의 위양성을 낮출 수 있도록 다양한 알고리즘을 적용하여 cross validation 실시하고, 생물학적인 의의를 도출할 수 있는 분석 파이프라인 확립 및 환자의 예후를 예측할 수 있는 시스템을 구축함.
2차년도 목표: 드라이버 유전자 발굴 및 기능 검증, 유전체 불안정성 관련 기전 연구 및 평가 지표 개발
결과 : 통합 분석 파이프라인을 기반으로 하여 유전체 불안정성을 평가할 수 있는 지표를 발굴함. 또한 이를 바탕으로 하여 간암의 발달 및 진행에 관여하는 드라이버 변이 유전자를 발굴하고 간암 세포주를 활용하여 기능을 검증함.
3차년도 목표: 간암의 면역 감시능 평가.
결과: 기 구축된 종양의 이질성 평가 지표가 조직 내 침투되어 있는 면역세포의 감시능이 반영되어 있음을 제시함. 간암 환자를 면역 표현형 (immunophenotype)에 따라 구분하여 면역 표현형과 간암의 면역 감시능사이의 상관성을 규명하고 이를 기반으로 FGC 지표가 간암의 면역치료제에 대한 지표로 사용될 수 있는지 검증함.

□ 연구개발결과의 중요성
본 연구 결과, 간암의 이질성 지표인 FGC의 경우, 공격적인 종양의 분자생물학적 특징과 깊은 연관성을 보이는 반면, 간암 조직 내의 면역세포의 감시능과는 역의 상관성을 나타냄을 확인함. 뿐만 아니라 간암세포의 면역감시능 대한 회피기전을 반영하는 지표로 사용될 수 있음을 제시함. 또한 면역항암제로 임상에서 사용되고 있는 면역체크포인트 억제제인 CTLA4저해제 및 PD-1저해제에 대한 반응성을 예측할 수 있는 지표로도 사용될 수 있는 가능성을 제시함. 본 연구를 통해, 간암의 발생과정 중 획득되는 이질성은 면역세포의 감시능에 대한 회피기전이 반영되어 있음을 확인하였으며, 이를 간암세포의 면역회피 기전 및 이를 극복하여 간암에 대한 면역 치료제에 대한 감수성을 증가시키고 내성을 줄일 수 방안을 고안할 수 있는 새로운 시각을 제시함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 3
• 1. 1차년도 ... 3
• 2. 2차년도 ... 4
• 3. 3차년도 ... 6
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 7
• 4. 참고문헌 ... 8
• 5. 연구성과 ... 9
• 끝페이지 ... 10