초록 ▼

연구개요
대사성 글루타메이트 수용체 mGluR7은 전시냅스에 존재하는 G 단백 결합 수용체로 글루타메이트 신경전달물질의 분비를 억제하고, 치매, 간질, 불안증, 우울증등 신경정신 질환의 발생과 연관이 있음. 유비퀴틴화는 단백의 분해뿐 아니라 단백 이동, 세포내 신호전달, DNA 손상회복 등 다양한 세포내 기능을 담당하는 전사후 변형 과정이므로, mGluR7에 유비퀴틴화가 일어나는 기전 및 유비퀴틴화에 의한 기능 변화를 확인한다면 관련 질환을 치료하는 토대를 마련하고, 질환 치료의 새로운 타깃으로 이용할 수 있음.
따라서

연구개요
대사성 글루타메이트 수용체 mGluR7은 전시냅스에 존재하는 G 단백 결합 수용체로 글루타메이트 신경전달물질의 분비를 억제하고, 치매, 간질, 불안증, 우울증등 신경정신 질환의 발생과 연관이 있음. 유비퀴틴화는 단백의 분해뿐 아니라 단백 이동, 세포내 신호전달, DNA 손상회복 등 다양한 세포내 기능을 담당하는 전사후 변형 과정이므로, mGluR7에 유비퀴틴화가 일어나는 기전 및 유비퀴틴화에 의한 기능 변화를 확인한다면 관련 질환을 치료하는 토대를 마련하고, 질환 치료의 새로운 타깃으로 이용할 수 있음.
따라서 본 과제에서는 mGluR7의 유비퀴틴화를 조절하는 E3 접합효소와 유비퀴틴 어뎁터를 각각 발굴하였고, 이들에 의한 mGluR7 수용체의 신호전달, 안정화, 분해조절, 항상성, 세포내 이동등의 신경 시냅스 기능을 조절하는 기작을 규명하였음. 이와 같은 연구결과로 mGluR7 관련 신경 정신질환 치료에 필요한 지식 기반을 제공할 것이 기대됨.

연구 목표대비 연구결과
본 연구에서는 먼저 mGluR7이 유비퀴틴화가 일어나는 타깃 단백임을 규명하였고, 유비퀴틴화가 일어나는 잔기를 동정하였음. mGluR7의 유비퀴틴화를 결정하는 Nedd4 유비퀴틴 접합효소를 동정하였고, 이와 상호작용을 통해 유비퀴틴화를 도와주는 베타-어레스틴 어뎁터를 발굴하였음. Nedd4와 베타-어레스틴의 상호작용에 의해 mGluR7의 유비퀴틴화, 세포내 이동, 단백의 안정성, ERK 신호전달등을 조절함을 세포주 및 신경세포에서 규명하였음. 기존 목표 대비 100%의 연구 수행 결과를 도출했으며, 구체적인 세부 연구결과는 다음 항목과 같음.
• mGluR7이 유비퀴틴화가 일어나지 않는 라이신기 돌연변이를 11개 제작후 K688, K689, 및 cytoplasmic domain의 8개 라이신기에서 유비퀴틴화가 일어남
• Agonist 및 신경세포 활성화에 의해 유비퀴틴화가 증가되어 일어남
• mGluR7의 인산화는 유비퀴틴화에 관계없음
• 세포표면에 존재하는 mGluR7 수용체에서 agonist 의존적 유비퀴틴화가 일어남
• Nedd4 E3 접합효소 동정하였고 mGluR7의 iL2와 cytoplasmic tail에 결합함
• 유비퀴틴화가 일어나지 않은 Nedd4 C867S 제조
• Nedd4 C867S는 mGluR7의 유비퀴틴화 및 단백 분해를 저해함
• mGluR7 유비퀴틴화를 담당하는 Nedd4의 어뎁터로서 베타-어레스틴 동정
• Nedd4 와 베타-어레스틴은 agonist-induced ERK 인산화에 필요
• Nedd4 및 베타-어레스틴은 mGluR7을 세포내로 내재화 (endocytosis) 시킴
• Nedd4는 mGluR7에 의한 신경전달물질 분비에 관여하지 않음

연구개발결과의 중요성
○ 본 연구결과 mGluR7의 기능을 조절하는 주요 어뎁터로 베타-어레스틴과 유비퀴틴 접합효소로 Nedd4를 동정하였고 이들의 기능에 의해 mGluR7의 발현 양과 기능이 조절됨을 규명하였으므로, 본 연구결과를 통해 mGluR7과 직접적으로 관련 있다고 알려진 간질, 불안증, 우울증, 주의력 결핍증의 기전을 이해하고 치료법 개발의 토대 마련 가능.
○ Nedd4 유비퀴틴 접합효소와 베타-어레스틴 어뎁터에 의한 대사성 글루타메이트 수용체 조절에 대한 지식은 해당 질병에 대한 약물의 개발과 응용에 초석이 될 수 있음. 또한 기존의 치료제의 효능을 극대화시키고 새로운 치료제를 개발하는데 핵심적인 정보를 제공해 줄 수 있어 시장성과 사회-경제적 파급효과가 있음.
○ mGluR7 수용체의 신호전달 기전을 규명함에 의해 G 단백 신호전달 경로와 별개로 베타-어레스틴에 의한 신호전달을 선택적으로 조절하는 약물을 개발한다면 신경-정신 질환 및 퇴행성 뇌질환에 부작용 없는 치료제를 개발할 수 있음.

(출처 : 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 3
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 8
• 4. 참고문헌 ... 9
• 5. 연구성과 ... 9
• 끝페이지 ... 10