초록 ▼

연구개요
본 연구는 “파킨슨병(PD, Parkinson’s disease)은 다수의 단백체(유전체)가 형성하는 핵심 네트워크, 즉 PD diseasome의 장애로 인하여 발병한다”라는 가설을 증명하고, “PD diseasome을 구성하는 단백체(유전체)를 규명하는 것”을 최종연구 목표로 한다. 이를 위하여,
1) knowledge-base를 이용하여 파킨슨증을 동반하는 퇴행성뇌질환의 원인유전자(Mendelian genes)로 구성된 PD diseasome 후보 유전자 세트를 확립하고,
2) 파킨슨병 환자 중뇌의 도파

연구개요
본 연구는 “파킨슨병(PD, Parkinson’s disease)은 다수의 단백체(유전체)가 형성하는 핵심 네트워크, 즉 PD diseasome의 장애로 인하여 발병한다”라는 가설을 증명하고, “PD diseasome을 구성하는 단백체(유전체)를 규명하는 것”을 최종연구 목표로 한다. 이를 위하여,
1) knowledge-base를 이용하여 파킨슨증을 동반하는 퇴행성뇌질환의 원인유전자(Mendelian genes)로 구성된 PD diseasome 후보 유전자 세트를 확립하고,
2) 파킨슨병 환자 중뇌의 도파민성 신경세포로 부터 확립한 gene expression microarray 자료를 분석하여, PD diseasome에 속한 유전자들의 mRNA 발현변화를 조사하여 gene expression layer에서 PD diseasome을 확인고,
3) 본 SGER 과제에서 연구자는 예비연구에서 확보한 PD diseasome에 속한 복수의 유전자들의 기능장애에 의한 파킨슨병 발병 가설을 초파리를 이용한 reverse genetics 방법과 PD 환자의 코호트에서 유전체 분석을 수행하여 genome layer에서 증명한다.
4) 최종적으로 PD 코호트 연구에서는 PD diseasome 유전자의 발현을 조절하는 regulatory network 장애와 exon에 위치하는 functional variants의 burden 증가의 두 가지 측면에서 가설검증을 하고자 한다.

연구 목표대비 연구결과
1) 대표적인 knowledge-base를 큐레이션하여 파킨슨증을 동반하는 유전자세트를 확립하고, 지속적으로 업데이트 함 (현재 87개로 구성된 세트 완성)
2) 상기 유전자를 이용하여, 파킨슨병 중뇌 도파민성 세포에서 얻은 transcriptome data에서 Gene-set enrichment analysis 분석을 수행하여 상기 유전자세트가 PD diseasome일 가능성에 대하여 제시하는 논문을 발표함. 이 논문은 Movement Disorders (IF=8.324, 상위 5.6%) 저널에서 2017-18 시즌 최우수 눈문으로 선정되어 수상함.
3) 복수의 heterozygous mutation을 가진 초파리의 생존이 감소함을 확인함.
4) 본 연구에서 확보한 PD diseasome set을 이용하여, rare variant burden test의 하나인 SKAT-O 분석을 이용하여, PD diseasome 유전자에서 burden이 증가한 것을 확인함. 또한, 한국인 early-onset familial Parkinson’s disease 환자에서 whole exome sequencing을 수행하고, 한국인 환자와 정상인에서 해당 유전자의 variant 분포를 분석함.

연구개발결과의 중요성
1) 본 연구결과 파킨슨증을 동반하는 Mendelian gene이 PD Diseasome의 구성 요소일 가능성을 제시함. 기존에 파킨슨병 유전자는, PARK 번호를 할당받은 가족성 파킨슨병 유전자만을 중심으로 이해하였으나, 본 연구 결과 PARK는 물론 PARK 할당이 없는 non-PARK 유전자에서 파킨슨증을 동반하는 경우 PD diseasome에 속할 수 있다는 것을 증명함.
2) 기존에는 질병유전자에 분포하는 변이는 gain-of-toxic funtion 혹은 loss-of-function과 같은 이분법적인 접근을 하였음. 그러나 본 연구에서 PD diseasome 유전자의 발현 감소를 관찰함으로써, 다른 layer 간에 cross talk이 있을 가능성을 제시함.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 1) Gene expression layer에서 PD diseasome을 규명한 연구결과 요약 ... 4
• 2) drosophila PD models을 이용한 파킨슨병 관련 genetic variant burden 차이에 따른 생존차이 분석 ... 4
• 3) PD diseasome 후보 유전자 (OMIM_Parkinsonism geneset) update ... 5
• 4) 한국인의 유전적 배경을 반영한, 파킨슨병 및 기타 퇴행성뇌질환 관련 유전체 자료 확보 및 DB화 ... 5
• 5) 가족성 파킨슨병 및 파킨슨증을 보이는 퇴행성뇌질환의 원인 유전자 중, 국내에서 보고된 돌연변이 데이터를 문헌을 리뷰를 통하여 데이터 베이스를 확립함 ... 6
• 6) NGS targeted resequencing 데이터 분석기술을 Ion PGM과 ILLUMINA platform에서 모두 확립함 ... 6
• 7) 한국인 가족성 조기발병 파킨슨병 환자에서 whole exome sequencing 분석 결과 ... 6
• 8) 본 연구과정에서 도출한 PD Diseasome 후보 유전자 세트를 이용한 rare variant burden test 결과 ... 7
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 7
• 4. 참고문헌 ... 8
• 5. 연구성과 ... 8
• 끝페이지 ... 8