초록 ▼

□ 연구개요
뇌혈관장벽이 신경계를 방어하는 역할을 하는데, 혈관내피세포를 구성하는 밀착연접 구조가 뇌혈관장벽의 투과성을 억제함. 뇌혈관장벽의 내피세포는 말초혈관과 다르게 미토콘드리아의 함량이 매우 높음. 미토콘드리아는 호흡복합체를 통해 ATP를 공급함으로써 세포골격을 유지하여 밀착연접 발현을 조절하고 구조를 유지하게됨. 미토콘드리아 억제제가 ATP 생성을 막아 뇌혈관장벽의 손상을 유발하게 되는데, 정확한 타겟 신호전달경로와 단백질은 알려지지 않은 실정임. 약물 주입으로 미토콘드리아를 억제하게 되면 개체마다 뇌혈관장벽 파괴의 정

□ 연구개요
뇌혈관장벽이 신경계를 방어하는 역할을 하는데, 혈관내피세포를 구성하는 밀착연접 구조가 뇌혈관장벽의 투과성을 억제함. 뇌혈관장벽의 내피세포는 말초혈관과 다르게 미토콘드리아의 함량이 매우 높음. 미토콘드리아는 호흡복합체를 통해 ATP를 공급함으로써 세포골격을 유지하여 밀착연접 발현을 조절하고 구조를 유지하게됨. 미토콘드리아 억제제가 ATP 생성을 막아 뇌혈관장벽의 손상을 유발하게 되는데, 정확한 타겟 신호전달경로와 단백질은 알려지지 않은 실정임. 약물 주입으로 미토콘드리아를 억제하게 되면 개체마다 뇌혈관장벽 파괴의 정도가 균일하게 나타나지 않아 뇌혈관장벽 붕괴 질병모델로서 한계가 있음. 본 연구는 뇌혈관장벽 혈관내피세포의 미토콘드리아 호흡복합체 단백질 번역과정에서 필수적인 유전자X의 결손을 일으켜 미토콘드리아 기능에 결함이 생긴 마우스를 제작함으로써 개체마다 유사한 뇌혈관장벽 붕괴모델을 구축하고자 하였음. X유전자 결손 마우스에서 나타나는 밀착연접단백질 발현의 변화를 검색하고 정확한 타겟과 뇌혈관장벽붕괴 기전을 확립하며 뇌척수염과 같은 행동이상을 보이는 것을 검증하였음. 또한 미토콘드리아 기능을 향상시키는 화합물을 이용해 뇌혈관장벽의 유지 및 밀착연접 단백질의 발현 조절이 일어나는지 규명하고자 하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
미토콘드리아 함량이 높은 뇌혈관장벽의 혈관내피세포는 미토콘드리아 결함에 민감함. 뇌혈관장벽 붕괴가 나타나는 질병과 이를 개선시킬 약물의 개발을 위해 미토콘드리아 기능결함 모델이 필수적임에도 불구하고 현재까지 타겟이 불명확하며 균일하게 뇌혈관 장벽 붕괴를 유발하지 못하는 미토콘드리아 억제제 사용 외에는 유전적 모델이 부재하였음. 본 연구를 통해 뇌혈관장벽을 구성하는 혈관내피세포에 특이적으로 유전자X를 결손시켜 미토콘드리아 기능결함을 일으킨 마우스 모델을 확립하고자 하는 목표를 달성함. 유전적 미토콘드리아 호흡복합체 기능저하가 ATP 생성 억제를 야기하고 밀착연접단백질 발현의 감소를 일으키는 기전을 X유전자 결손 마우스를 이용해 밝혔으며, 밀착연접 단백질 감소로 인한 혈관내피세포 구조의 변화가 뇌혈관장벽 붕괴로 인한 투과성 증가를 일으켜 조직 내로 염증을 유발하는 혈구세포유입 및 희돌기교세포의 탈수초화 반응을 증가시키는 현상을 규명하였음. 이러한 변화가 뇌척수염과 유사하게 X유전자 결손 마우스의 행동이상과 관련 있음을 밝힘으로써 해당 마우스의 질병모델로써의 가치평가를 완료하여 과제의 목표를 성실히 달성하였고 특허등록을 완료함. 본 연구결과는 향후 뇌혈관장벽 붕괴를 보이는 신경퇴행성질환과 다발성경화증, 뇌척수염 등의 치료를 위한 선도물질 스크리닝의 모델로써 활용될 수 있음. 혈관내피세포 X 유전자 결손 마우스의 뇌혈관장벽 붕괴기전을 규명한 논문을 현재 SCI급 해외저명학술지에 투고하여 revision 중임.

□ 연구개발결과의 중요성
기존에 존재하지 않던 유전적 미토콘드리아 결함 마우스 모델을 구축하였음. 미토콘드리아 억제약물이 아닌 Cre-LoxP 시스템을 이용하여 혈관내피세포 특이적으로 호흡복합체를 구성하는 단백질의 번역과정에 중요한 X유전자 결손을 일으켜 미토콘드리아 기능결함을 보이는 마우스에서 나타나는 뇌혈관장벽 붕괴현상과 기전을 규명하여 질병모델로써 확립하였음. 해당 마우스 모델을 이용한 미토콘드리아 활성조절과 뇌혈관 장벽 조절기전에 대한 국내특허를 등록함으로써 원천기술을 확보하였고, 기술이전의 발판을 마련함. X유전자 결손 뇌혈관장벽 결함 마우스 모델을 조직학, 생화학, 병리학적으로 분석하였고, 향후 뇌혈관장벽 붕괴를 완화하고 뇌혈관장벽 붕괴로 인한 행동이상을 개선시킬 수 있는 약물과 미토콘드리아 기능향상 약물의 유효성을 검증할 수 있는 질병동물모델로써 유용하게 사용가능함. 국내외에서 뇌혈관장벽 붕괴기전과 밀착연접단백질 발현을 조절하는 기전을 연구하고 있는 연구진들과의 협력과 교류를 통해 미토콘드리아 활성조절을 통한 뇌혈관장벽유지와 질병상태 개선이라는 조절기전을 규명함으로써 SCI급 해외저명학술지에 현재 리비전 중임. 본 연구수행에 참여한 대학원생을 미토콘드리아 기능연구와 뇌신경과학 분야의 전문 지식과 연구능력을 습득하게 하여 해당분야 발전에 기여하였고, 뇌혈관장벽과 관련된 뇌척수염 및 신경퇴행성 질환 치료제 개발을 위한 선도물질 스크리닝 시스템을 제공할 수 있음.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• (1)연구개발의 필요성 ... 3
• (2)최종 목표 ... 4
• (3)연구범위 및 수행 방법 ... 5
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• (1) 1차년도 ... 6
• (2) 2차년도 ... 7
• (3) 3차 년도 ... 10
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 12
• 4. 참고문헌 ... 13
• 5. 연구성과 ... 14
• 끝페이지 ... 14