초록 ▼

□ 연구개요
본 연구는 생체 내 단백질들의 구조적 상호 유사성 (protein structure similarity)과 이들에 작용하는 화합물들의 구조적 공통성 (chemical structure similarity)을 informatics적으로 재해석하여 설계한 Similarity Originated Smart (SOS) library를 구축하고 신약개발과 생물학적 연구에 효율적 활용을 유도하며 더 나아가 다학제적 연구에 응용 가능한 원천/핵심 기반기술을 창조하고자 함. 이에 본 연구진은 i) 특정 protein의 ligan

□ 연구개요
본 연구는 생체 내 단백질들의 구조적 상호 유사성 (protein structure similarity)과 이들에 작용하는 화합물들의 구조적 공통성 (chemical structure similarity)을 informatics적으로 재해석하여 설계한 Similarity Originated Smart (SOS) library를 구축하고 신약개발과 생물학적 연구에 효율적 활용을 유도하며 더 나아가 다학제적 연구에 응용 가능한 원천/핵심 기반기술을 창조하고자 함. 이에 본 연구진은 i) 특정 protein의 ligand-sensing core와 구조적으로 유사성을 갖는 protein들의 grouping을 통해 protein cluster (Protein Structure Similarity Cluster, PSSC)를 구축하고 ii) PSSC내의 protein에 작용하는 약물, 천연물 및 내인성 물질의 화학적 구조를 2D/3D physicochemical property 분석으로 계층화하여 ligand scaffold tree를 형성한 뒤, iii) 이들 사이의 관계를 chem/bioinformatics적으로 재해석하여 match된 scaffold를 도출함. iv) 도출된 scaffold에 대한 합성학적 연구를 하고 이를 이용하여 v) 스마트 화합물 라이브러리를 구축함.

□ 연구 목표대비 연구결과
▷ 본 연구진의 2단계 기간(2016.06-2019.05)동안의 연구 결과는,
1. 총 18건의 논문 발표와
2. 총 7건의 특허 출원, 2건의 특허 등록 및 2건의 기술이전,
3. 650여종의 화합물을 추가 합성한 SOS 라이브러리 8군의 구축,
4. 외부 연구업체 8곳과의 협업을 통한 총 10군의 SAR model 구축 성공 및
5. 시료별 코드화 작업과 스마트 라이브러리 정보의 DB화 확립으로 요약할 수 있음.

▷ 자세한 연구 결과는 다음과 같음.
1) Kinase의 일종인 MAPK의 PSSC 도출에 성공하였으며, 이를 바탕으로 100여종의 화합물로 구성된 SOS 라이브러리를 구축함. 클러스터와의 협업을 통해 해당 화합물들 중의 hit compound들은 세포 독성은 줄었으나 타겟 활성은 증가됨을 확인함으로써 본 연구의 유용성을 입증함. Kinase 활성 탐색 및 kinase의 신호전달 체계를 분석하여 당뇨병성 망막병증을 최종 질병 타겟으로 설정하였으며, zebrafish를 이용한 유사 모델에서 최종적으로 높은 in vivo 활성을 보임. 본 연구의 우수한 성과를 바탕으로 특허 출원 1건 확보, 유수의 의약화학 저널 1건을 발표함. 또한, 1단계 연구의 후속 연구로서 sphingosine kinase (SphK)를 타겟으로 하는 30여종의 화합물로 구성된 라이브러리의 구축 및 활성검색을 수행하였음.
2) 본 연구진은 1단계　연구의 연장선으로 GPCR의 한 종류인 sphingosine 1-phosphate receptor를 타겟으로 한 PSSC와 관련 ligand tree에 대한 연구를 수행함. S1P₁ receptor를 template로 사용하여 homology modeling을 통해 X-ray crystal 구조가 알려지지 않은 S1P₄ receptor 구조를 도출하였음. 도출한 S1P₄ 구조를 사용하여 docking study를 수행한 결과, 화합물 내 heterocyclic ring 종류에 따라 subtype별 selectivity가 달라지는 유효화합물의 구조-활성관계 모델을 확립함.
3) Kinase와 GPCR 타겟 이외에도 CYP1 enzyme과 TRPM1을 타겟으로 하는 유효 화합물들의 도출에 성공. Molecular Dynamics (MD) simulation, docking study, pharmacophore modeling등을 통해 유효화합물의 선택성을 입증하였으며 이와 관련해 2건의 논문을 발표함.
4) SOS 라이브러리 구축법으로서 창의적이고 다양한 scaffold 합성법 연구를 지속적으로 수행함. Hydroxyl styrene scaffold, quinolizinium-type heteroaromatics scaffold 등 여러 가지 코어 구조의 합성법을 개발하였으며, 일부는 화합물에 비대칭성을 부여하는 전략으로 연구를 진행함. 해당 연구 내용은 총 11건의 논문에 발표하였으며, 천연물의 전합성으로 유용성을 확인함. 특히, 매우 높은 IF값(12.1)을 가지는 Angew. Chem. Int. Ed.의 논문 게재 성공은 주목할 만한 성과임.
5) 3개년 연구 기간 동안 총 650여종의 화합물을 합성하였고, 이 중 약 580종을 연구 클러스터에 제공하여 다양한 연구활동을 도모하였음. 또한, SOS Library를 core scaffold별로 분류하고 시료별 코드화 작업 및 스마트 라이브러리 정보를 support tool을 이용, DB화하여 SOS library가 신약개발이나 다른 융합연구의 핵심 tool로서 활발히 사용될 수 있는 시스템을 정립함.

▷ 연구 목표 대비 대표적인 정량결과는 아래와 같음.
1) 특정 scaffold의 새로운 합성법 개발 (목표: 9건, 결과: 11건)
2) 물질/용도 특허 출원 (목표: 4건, 결과: 출원 7건, 등록 2건, 기술이전 2건)
3) SOS library 유도체 추가 (목표: 50종, 결과: 650여종)
4) SAR 모델 도출 (목표 5종, 결과: 10종)
5) 공동 클러스터에 유도체 제공 (목표 500종, 결과: 약 580종)

□ 연구개발결과의 중요성
본 연구를 통해 후보 물질의 임상단계 탈락률을 낮추는 동시에 신약개발의 위험부담을 최소화함으로써 국내 신약 개발 활성화를 유도할 수 있고, 후보물질 발굴 단계에 대한 새로운 접근 방식의 기초연구를 확립함으로써 국가 고유의 원천/핵심기술의 선점을 통해 중장기적인 국가 기술 발전을 도모할 수 있음. 해당 연구 결과는 앞으로 국내외 해당분야의 산업체와의 공동연구에 의하여 지속적으로 창출되는 후보물질 발굴 혹은 바이오‧신약 소재에 대한 실제 산업화 연구로 이어질 수 있음.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 가. 연구의 개요 ... 4
• 나. 연구의 필요성 및 중요성 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 가. 1차년도 연구 내용 및 결과 (2016.06-2017.05) ... 5
• 나. 2차년도 연구 내용 및 결과 (2017.06-2018.03) ... 8
• 다. 3,4차년도 연구 내용 및 결과 (2018.04-2019.02 and 2019.03-2019.05) ... 11
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 15
• 가. 학문적, 인력양성 측면 ... 15
• 나. 기술적, 경제․산업적 측면 ... 16
• 4. 참고문헌 ... 16
• 5. 연구성과 ... 18
• 대표적 연구실적 ... 30
• 끝페이지 ... 45