초록 ▼

□ 연구개요
생체내 염증 및 면역반응의 균형에 있어 항염증 활성의 대표적인 cytokine인 TGF-β의 활성과 정교한 신호전달은 염증 및 발암과정에 있어 중요하게 작용함. 본 연구는 선행연구를 통해 발굴된 새로운 TGF-β 신호조절인자로 예측되는 TRIM21에 의한 TGF-β의 신호조절 분자 작용기전을 명확히 분석하고, 감염 등 염증 환경에서 유발되는 TRIM21 발현이 염증신호와 TGF-β에 의한 항염증 신호 전달간의 상관관계 분석을 통해 TGF-β 신호에 의한 염증 및 암억제 활성의 임상적 의의를 규명하여 위장관 염증 및

□ 연구개요
생체내 염증 및 면역반응의 균형에 있어 항염증 활성의 대표적인 cytokine인 TGF-β의 활성과 정교한 신호전달은 염증 및 발암과정에 있어 중요하게 작용함. 본 연구는 선행연구를 통해 발굴된 새로운 TGF-β 신호조절인자로 예측되는 TRIM21에 의한 TGF-β의 신호조절 분자 작용기전을 명확히 분석하고, 감염 등 염증 환경에서 유발되는 TRIM21 발현이 염증신호와 TGF-β에 의한 항염증 신호 전달간의 상관관계 분석을 통해 TGF-β 신호에 의한 염증 및 암억제 활성의 임상적 의의를 규명하여 위장관 염증 및 위암 예방을 위한 표적의 발굴 및 제어를 위한 기반이 되는 기초연구를 수행함.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. TRIM21에 의한 TGF-β/Smad 신호 조절기전 규명
TRIM21과 Smad 및 TGF-β 수용체와 결합능 및 결합부위를 결정하였으며, TRIM21에 의한 TGF-β 신호억제의 주요 기전이 TGF-β receptor에 작용하여 receptor의 안정성 조절에 관여함을 Smad 전사활성, IP, ubiquitination 및 TRIM21의 과발현, knockdown 등의 분석을 통해 규명함.
2. IFN-γ 염증신호와의 TGF-β와의 상관관계 규명
TRIM21에 의한 TGF-β 신호억제가 IFN-γ에 의해서도 동일한 기전으로 작용함을 IFN-γ에 의한 TGF-β 전사활성, Smad 활성화 및 TGF-β 수용체 안정성 실험 등을 통해 검증하여 염증신호 IFN-γ와 항염증 TGF-β 신호의 cross-talk에 TRIM21이 중요한 매개인자로 작용함을 규명함.
3. TGF-β에 의한 암억제 및 암진행에 있어 TRIM21의 기능 규명
TRIM21에 의한 TGF-β 신호조절이 TGF-β의 발암 및 암진행 활성에도 억제기전으로 작용함을 세포주기, EMT, 세포이동 및 세포침윤 등의 실험을 통해 검증함.
4. 염증신호 활성화 및 염증성 장질환에서 TRIM21의 병리적 의의 규명
IFN-γ와 TGF-β에 의한 상호작용에 따른 염증성 cytokine 분석을 장 상피세포와 단핵구 세포를 통해 확인하였으며, DSS 유도에 의한 마우스 장염 모델을 확립하여 장조직에서의 mRNA, 단백질 및 IHC 분석을 통해 TRIM21의 발현 및 TGF-β 신호체의 분석을 검증하여 TRIM21의 발현이 TGF-β 신호를 억제하고 IBD 발생의 기전으로 작용함을 규명함.

□ 연구개발결과의 중요성
TGF-β 신호조절의 새로운 제어인자로 작용하는 TRIM21의 분자적 작용기전, 감염 등 다양한 염증인자와의 상관성 연구를 통해 핵심 염증조절 인자를 발굴할 수 있고 나아가 이의 제어기술 개발은 만성염증의 조절과 함께 위암 예방과 치료를 위한 새로운 기술 전략으로 활용할 수 있음. 특히 염증성 장질환 및 헬리코박터 감염을 포함한 소화기 질환의 경제 사회적인 소요 비용을 감안할 때, 새로운 TGF-β 신호억제인자에 대한 자세한 기전과 이를 토대로 새로운 약물 타겟 및 유효 물질을 발굴한다면, 이는 유망한 의약 산업으로 발전되어, 경제적 이득과 산업발전에 크게 기여하리라 사료됨.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• (1) Smad7과 결합하는 새로운 E3 ubiquitin ligase TRIM21의 확인 ... 6
• (2) TRIM21과 Smad7 및 TGF-β 신호전달체간의 in vitro 결합 분석 ... 6
• (3) TRIM21에 의한 TGF-β 신호조절 분자기전 분석 ... 7
• (4) TRIM21에 의한 TGF-β 수용체 안정석 분석 ... 9
• (5) TRIM21에 의한 Smad7 및 TGF-β receptor의 안정성 조절 상관관계 분석 ... 10
• (6) IFN-γ 신호와 TGF-β 신호와의 상관관계에 있어 TRIM21의 역할 분석 ... 12
• (7) 다양한 감염환경에 따른 TRIM21의 발현과 TGF-β 신호의 영향 ... 14
• (8) TGF-β의 세포주기 조절에 있어 TRIM21의 역할 분석 ... 14
• (9) TGF-β의 암 진행 활성에 있어 Smad7과 TRIM21의 역할 분석 ... 14
• (10) 염증신호에 활성화에 따른 TRIM21 및 TGF-β의 항염증의 활성간의 관계 ... 17
• (11) Dextran sulphate sodium (DSS) 유도 장염 동물모델에서의 TRIM21 발현 및 TGF-β 신호분석 ... 19
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 21
• (1) 염증신호와 항염증 TGF-β 신호전달 과정의 새로운 cross-talk mediator의 규명 ... 21
• (2) 염증성 장질환의 새로운 치료 표적의 제시 ... 22
• 4. 참고문헌 ... 23
• 5. 연구성과 ... 25
• 끝페이지 ... 26