초록 ▼

□ 연구개요
- 최근 PD-1 및 PD-L1에 대한 단클론 항체의 개발에 힘입어 일반적인 고식적인 화학적 항암치료에 반응하지 않는 고형암과 흑색종, 림프종 등의 다양한 진행성 종양에 대한 면역항암 치료가 각광받고 있으며 장기별로 이들 바이오마커들의 발현과 환자의 예후에 미치는 영향 등에 관한 연구들이 발표되고 있음.
- 한국인에서 흔한 암인 소화기암에서 PD-L1의 발현과 예후에 대한 영향 등에 관한 연구는 상대적으로 제한적인 상황이고, 소장암을 포함하는 전체 위·장관계 암을 대상으로 하는 통합적인 분석연구는 거의 없음.

□ 연구개요
- 최근 PD-1 및 PD-L1에 대한 단클론 항체의 개발에 힘입어 일반적인 고식적인 화학적 항암치료에 반응하지 않는 고형암과 흑색종, 림프종 등의 다양한 진행성 종양에 대한 면역항암 치료가 각광받고 있으며 장기별로 이들 바이오마커들의 발현과 환자의 예후에 미치는 영향 등에 관한 연구들이 발표되고 있음.
- 한국인에서 흔한 암인 소화기암에서 PD-L1의 발현과 예후에 대한 영향 등에 관한 연구는 상대적으로 제한적인 상황이고, 소장암을 포함하는 전체 위·장관계 암을 대상으로 하는 통합적인 분석연구는 거의 없음. PD-L1 발현 정도를 개별 위치 및 전체 위·장관계에서 통합적으로 분석하여 발현빈도, 예후 연관성 및 예후예측 인자로서의 활용 가능성, PDL1 면역치료 적용 가이드라인 제시 등을 목표로 하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
- 한국인의 위암, 희귀질환인 원발성 소장암, 대장암을 포함하는 전체 위·장관계 암 1163예에 대한 임상-병리 생존자료 및 TMA 블록제작 등 비교적 대규모의 코호트를 구축하였음.
- PDL1은 각 장기별로 위암의 10.0%, 소장암의 29.0%, 대장암의 37.1%에서 발현되어 전체 23.5%에서 양성이었으며, PDL1의 면역학적 발현은 ISH, RT-PCR 등의 실험을 통한 mRNA 발현 결과와 일치하였고, 침윤깊이(pT), 림프절 전이, 현미부수체 불완전성(MSI) 등과 통계학적으로 유의한 연관성을 보였음.
- PDL1 발현이 CD8 양성인 TIL의 감소와 동반된 경우는 불량한 예후와 연관되어 있었지만, 전체적으로 CD8 양성 TIL증가, PD-1 발현, MSI 등과 동반되어 대장암 등에서 높은 생존율과 관련되어 있었고, PDL1은 종양 내 침윤면역세포의 CD8 및 PD1 발현과 MSI 등과 상관관계가 있었음(P<0.001).
- PDL1 발현을 종양 내 면역세포 침윤 정도와 조합하여 종양 미세환경의 면역학적 상태에 따라 4 유형으로 분류하였을 때 유형 1은 14.3%(166예), 유형 2는 45.3%(527예), 유형 3은 8.9%(103예), 유형 4는 23.5%(273예)였고, 이러한 유형 분류는 림프혈관 침윤, pT, 림프절 전이, 전체병기, MSI, CerbB2 발현 등과 통계적으로 유의한 상관관계를 보였음. 생존분석에서 종양 미세환경 면역학적 유형 1의 예후(146.6개월)가 가장 좋았고, 유형 2와 3의 예후(66.5개월)가 가장 나쁜 결과를 보였으며, 유형 4는 중간예후(111.7개월)였음(P<0.001).
- 단변량 분석에서 환자의 성별, 종양의 크기, 림프혈관 침윤, 신경주위 침윤, pT, 림프절 전이, MSI 등이 생존율과 통계적으로 유의한 상관관계를 보였음.
- 다변량 분석에서 면역학적 유형 분류는 pT 및 림프절 전이, MSI 등과 함께 독립적인 예후결정 인자였음.

□ 연구개발결과의 중요성
- 위, 대장 등 단일위치에 대한 분석에 그친 기존의 연구와는 달리 동 연구는 희귀질환인 소장암을 포함한 위암, 대장암 등 전체 위·장관암에 대해서 PDL1 발현 및 종양미세면역 유형을 통합적으로 분석하였음.
- 소화기 암에서 PDL1이 단독으로 예후를 결정하기보다는 종양 내 면역학적 미세환경과 상호작용 등 복합적인 과정을 거쳐 환자의 예후에 영향을 주는 것으로 생각되며, 이러한 면역학적 유형 분류가 한국인 위장관암의 예후를 예측하고, 면역요법 대상 환자군(CD8/PD-L1/PD-1 signaling 경로 활성화 유형)을 선정하기 위한 경제적이며 효율적인 수단으로 임상에 적용할 수 있을 것으로 사료됨. 특히, 소장암에 대한 PDL1 관련 연구는 세계적으로 최초로 후속 연구의 기준점이 될 것으로 보임.
- 본 연구결과는 최근 면역항암제의 사용증가에 따라 늘어나고 있는 다양한 암세포의 면역치료 내성에 관여하는 기타 면역회피기전의 예후 영향력 및 종양 종류에 따른 면역회피기전의 차이를 살펴볼 후속연구의 기초자료로 활용할 수 있을 것으로 기대함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1. PD-1/PD-L1 신호 전달 기전과 면역 검문(immune checkpoint) ... 4
• 2. PD-1/PD-L1 항체를 이용한 면역 항암 치료와 고형암에서의 치료 예후 문제 ... 4
• 3. 면역 항암제 치료 적용 가능성의 탐색 필요성 ... 5
• 4. 한국인의 위장관암 발생률 및 소장에서의 원발성 선암종의 발생 증가에 따른 치료책의 필요 ... 6
• 5. 연구의 필요성 및 중요성 ... 6
• 6. 연구 목표 및 내용 ... 7
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 8
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 60
• 4. 참고문헌 ... 61
• 5. 연구성과 ... 63
• 끝페이지 ... 63