초록 ▼

□ 연구개요
Apoptosis에 저항성이 있는 암세포에서 mTORC2의 세포사멸 관련 기능을 규명하고, 암세포에서 mTORC2 제어를 통한 apoptosis 민감화 및 non-apoptotic cell death (autophagic cell death, paraptosis, necroptosis 등) 전환 유도 기전을 규명함으로 새로운 항암 치료 전략 구축하고자 함.
◉ 1차년도 : mTORC2 신호조절을 통한 세포사멸 증진 효과 확인 및 기전 규명
▸ mTORC2-Akt 신호전달 억제에 의한 apoptotic

□ 연구개요
Apoptosis에 저항성이 있는 암세포에서 mTORC2의 세포사멸 관련 기능을 규명하고, 암세포에서 mTORC2 제어를 통한 apoptosis 민감화 및 non-apoptotic cell death (autophagic cell death, paraptosis, necroptosis 등) 전환 유도 기전을 규명함으로 새로운 항암 치료 전략 구축하고자 함.
◉ 1차년도 : mTORC2 신호조절을 통한 세포사멸 증진 효과 확인 및 기전 규명
▸ mTORC2-Akt 신호전달 억제에 의한 apoptotic 세포사멸 증진 효과 규명
▸ mTORC2의 발현 및 신호조절과 mitochondria outermembrane permeabilization (MOMP)과 caspase 활성화 및 Akt 및 Bcl-2 family의 발현 조절관계 규명
▸ mTORC2에 의한 ER stress 유도 확인 및 세포사멸과의 관계 규명
▸ mTORC2의 발현 및 신호전달과 LMP와의 관계규명 및 LMP유도에 의한 caspase-비의존적 세포사멸 관련성 규명
◉ 2차년도 : Autophagic 세포사멸과 autophagy에서 apoptosis로의 switch에서 mTORC2의 역할 규명
▸ mTORC2/Akt/mTORC1 신호전달 조절을 통한 Autophagic 세포사멸 증진 효과 규명
▸ mTORC2-Akt 조절을 통한 autophagy에서 apoptosis로의 switch 기전 규명
◉ 3차년도 : in vivo에서 mTORC2의 종양형성과 세포사멸에 미치는 효과 규명
▸ mTORC2의 암세포에서의 역할을 in in vivo에서 규명
▸ in vivo에서 xenograft 모델을 이용하여 mTORC2를 타깃으로 한 apoptotic 세포사멸 증가 효과 규명
▸ in vivo에서 xenograft 모델을 이용하여 mTORC2 타깃의 adaptive autophagy에서 apoptotic 세포사멸로의 switch 효과 규명

□ 연구 목표대비 연구결과
◉ Apoptosis에 저항성을 가지는 세포에서 mTORC2억제와 natural compound인 curcumin을 병합 처리하였을 때 autophagy매개의 세포사멸을 유도하는 것을 확인함.
◉ mTORC2의 component인 Rictor의 발현 감소가 lysosome에서 칼슘 분비를 증가시키고, lysosome의손 상을 일으킴으로써 autophagy가 증가하여 세포사멸 유도를 확인함.
◉ 계획서 상에서 목표하였던 in vivo에서도 mTORC2 억제제와 curcumin의 병합처리에 의하여 효과적으로 세포사멸이 유도되고 tumor의 growth가 억제되는 것을 확인함.

□ 연구개발결과의 중요성
- 암세포에서 활성화되어있는 mTORC2의 기능을 규명하고, mTORC2를 항암타깃으로 하여 암세포사멸 증진에 관여하는 분자적 기전을 규명함으로써 추후 암세포 사멸 유도 전략 수립에 대한 지식마련
- 현재까지 그 기능 및 조절 기전에 대한 연구가 미흡한 mTORC2에 대한 연구를 수행함으로 써 기존의 항암제에 저항성을 가지는 암세의 사멸을 증가시킬 수 있는 새로운 항암 전략 수립
- mTORC2에 의한 다양한 암세포사멸 형태 조절을 통한 항암 치료전략은 고수의 고부가가치 및 국내 암 관련 연구 분야에 경쟁력을 향상시키는데 도움을 줌
- 국내 제약 산업의 세계시장으로의 진출을 추진할 수 있는 기초 연구결과를 제공함으로써 세계에 대한 우리나라의 경쟁성을 증가시킬 수 있음.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• [1] mTORC1/2 억제제만으로는 신장암세포에서 세포사멸이 증가하지 않음. ... 6
• [2] mTORC1/2 억제제의 항암효과를 증진시킬 수 있는 natural compound 확인 및 병합처리에 의한 apoptotic 세포사멸 증진효과 확인. ... 6
• [3] 다른 암세포와 정상세포에서 PP242와 curcumin에 의한 세포사멸 효과 확인 ... 7
• [4] PP242와 curcumin의 병합처리는 lysosomal membrane permeabilization (LMP)을 유도함으로써 세포 사멸을 증가시킴 ... 7
• [5] PP242와 curcumin 가 ER stress 유도에 중요한 인자인 calcium의 cytosol내 분비를 증가시키는 것을 확인함 ... 8
• [6] mTORC2중 Rictor의 발현 감소가 세포사멸 증진에 중요함 ... 8
• [7] PP242와 curcumin의 병합처리는 lysophagy를 유도함 ... 11
• [8] Xenograft 모델에서 PP242와 curcumin 병합처리에 의한 종양억제 효과 및 단백질 발현 확인 ... 12
• [9] Rictor 및 Akt의 발현 변화는 proteasome 및 lysosome에 비의존적으로 나타남 ... 13
• [10] PP242와 curcumin의 병합처리에 의한 Calcium의 증가는 ER stress를 유도함 ... 13
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 14
• 4. 참고문헌 ... 15
• 5. 연구성과 ... 17
• 끝페이지 ... 20