[보고서]대장암 다중유전체 통합분석 기반의 정밀의료 원천기술 개발

김영준

보고서 정보

주관연구기관

연세대학교
Yonsei University

연구책임자

김영준

참여연구자

김태유 , 박웅양 , 최정균 , 김동우

보고서유형

최종보고서

발행국가

대한민국

언어

한국어

발행년월

2020-01

주관부처

과학기술정보통신부
Ministry of Science and ICT

연구관리전문기관

한국연구재단
National Research Foundation of Korea

등록번호

TRKO202000003884

DB 구축일자

2020-07-29

키워드

대장암.정밀의료.예후예측.치료반응예측.바이오마커.Colorectal cancer.Precision Medicine.Prognosis.Drug response Prediction.Biomarker.

표 항암제감수성 예측 (파란화살표) 유전자 발현 데이터 사용 (빨강화살표) 다중유전체데이터 사용
표 암 미세환경에 의한 종양이질성. Cancer-associated fibroblast (CAF)는 대표적인 tumor-promotong cell이다. 다양한 종류의 면역세포가 종양을 제어하거나 악화시키기도 한다. (Junttila et al., Nature, 2013)
표 Tumor cell 내부의 종양이질성 (Intratumoral heterogeneity). Genetic 혹은 Non-genetic mechanism이 모두 종양이질성에 기여 (Burrel et al., Nature 2013)
표 종양의 단일세포 전사체 분석 (좌) 뇌종양환자의 종양세포 전사체 분석 (우) 피부흑색종 환자 종양-면역세포 전사체 분석
표 단일세포 전사체데이터를 이용한 약물반응성 예측
표 대장암 단일세포 전사체 분석 (Li et al., Nature Genetics, 2017) (A) 실험 flow (B, C) Normal mucosa와 대장암에 나타나는 epithelial cell type의 gene expression signature
표 단일세포 전사체 분석 기반 fibroblast like signature를 이용한 대장암 환자의 예후 예측
표 암 특이적 변이를 구하는 대표적 워크플로우
표 변이 검출 프로그램별 민감도 별 예측 값 (positive predictive value)
표 현재 주요하게 진행되는 표기(annotation)방법과 기능적 표기가 부족한 unknown 부분
표 GWAS 연구의 암 특이적 SNP들의 구성도
표 기존 구조변이 탐색 알고리즘의 한계점
표 유전체 및 후성유전체 요인을 통한 암 발생 과정
표 lncRNA에 의한 암 발생 기전 및 진단 마커로서의 가능성
표 나노포어 Long Read 시퀀싱 기술
표 현재 임상적으로 쓰이는 대장암 마커
표 멀티오믹스를 이용한 지역적 변이 확인 및 통합분석
표 연구의 필요성
표 1세부 연구개발과제의 개요
표 수집 샘플갯수
표 2세부 연구개발과제의 개요
표 3세부 연구개발과제의 개요
표 4세부 연구 개발과제의 개요
표 대장암 특이적 패널 시퀀싱의 개요
표 대장암 특이적 lncRNA 마커 확보 분석 모식도
표 연구개발 개념도
표 점액 선암에 따른 재발률의 차이. Lee at al. Brit J Cancer 2013 NMA, non-mucinous adenocarcinoma; AIM, adenocarcinoma with intermediate mucinous component; MAC, mucinous adenocarcinoma
표 CIMP (A) 와 MSI (B) 에 따른 재발률의 차이. Han et al. Int J Cancer 2013
표 KRAS 돌연변이에 따른 재발률의 차이. Lee et al. Ann Surg Oncol 2014 WT, wild-type; MT, mutant
표 한국인 대장암에서 관찰된 다빈도 유전자 이상
표 5개 critical pathway 변이와 대장암의 예후
표 대장암에서 RhoQ RNA editing. A. RhoQ RNA 변이, B. 대장암 조직에서의 RhoQ RNA 변이 빈도율, C. 90 암세포주 에서의 RhoQ RNA변이 빈도율
표 RHOQ RNA editing에 의한 cytoskeletal reorganization
표 RHOQ RNA변이와 KRAS 돌연변이 환자에서 대장암 재발률
표 Top 10 SNV/Indel
표 Frequently mutated pathway
표 FIRST암패널 품질관리 프로세스
표 검체 관리 시스템의 운영
표 SNUH FIRST 암패널 version 1과 version 2 개발
표 FIRST 암패널 v1 분석 결과
표 전이성 대장암 환자의 혈중종양세포 분석 연구 개요
표 ctDNA 을 통한 유전자 변이 검출
표 ctDNA의 치료에 따른 변화
표 단일세포 전사체분석 기반 fibroblast-like signature를 이용한 대장암 환자의 예후 예측
표 대장암조직의 size 와 dissociation cell 수율
표 DNA sample QC의 일부
표 RNA sample QC의 일부
표 대장암 샘플 라이브러리 QC 결과의 일부
표 시퀀싱 기관과 의뢰 기관의 기준으로 나눈 NGS 결과 비교 테스트
표 대장암 정밀맞춤의료 샘플의 Transcriptome data 의 QC 결과 일부
표 대장암 정밀맞춤의료 샘플의 WGS QC 결과 일부
표 동일한 샘플을 서로 다른 컨디션 (Fresh, Frozen)에서 단일세포 시퀀싱 진행 후 UMIs의 평균 및 분산간의 상관관계 파악
표 서로 다른 컨디션의 샘플 통합분석 결과. A,B : 정상세포 ; C,D : 종양세포 ; A,C : 클러스터 별 컬러링 ; B,D : 컨디션 별 컬러링
표 Fusion의 종류와 cancer gene에 미치는 영향
표 Fusion 종류에 따른 WGS와 WTS 데이터의 차이
표 geneUIB fusion을 찾기 위한 알고리즘
표 임상데이터-시퀀싱데이터 통합 분석
표 SNP에 따른 survival 차이와 gene expression level 차이
표 Signet ring carcinoma의 WES, WTS 분석
표 대장암 환자의 matched normal 단일세포 전사체 샘플의 cell filtering 과정
표 대장암 환자의 tumor 단일세포 전사체 샘플의 cell filtering 과정
표 대장암 샘플에서 다양한 알고리즘 (Seurat CCA, RCA)를 적용했을 때의 클러스터 및 셀 타입 지정 결과. 좌, Seurat CCA algorithm; 우, RCA algorithm (Butler et al, 2018; Li et al, 2017)
표 각 셀 타입의 대표마커 유전자의 발현 프로파일 및 알고리즘 비교
표 환자별 돌연변이의 수와 Public data와의 비교
표 대장암 종양세포와 정상 상피세포의 특성 프로파일링 결과. A, 각 클러스터별 컬러링; B, 종양세포 및 정상 상피세포 컬러링; C, 각 환자별 컬러맂
표 대장암 환자의 정상 상피세포 프로파일링. A. 각 셀 타입 결과. B. 정상 상피세포의 클러스터링 결과. C. 정상 상피세포의 환자군 컬러링 결과
표 정상 상피세포의 Trajectory 분석 결과. 좌, 정상 상피세포의 Pseudotime 결과; 우, 정상 상피세포의 셀 타입 결과
표 대장 종양세포의 Trajectory 분석. A, 각 구역 (좌, 우 구역) 컬러링 결과; B, 각 샘플별 CMS 서브타입 확인 결과; C, 각 단일세포별 CMS 추정 결과
표 각 샘플별 대장 종양세포의 CMS 비율 프로파일링. 좌, 각 샘플별 대장 종양세포의 CMS비율 프로파일링; 우, 각 샘플별 임상정보 및 벌크 RNA-sequencing을 통해 도출된 샘플별 CMS 프로파일
표 각 세포타입에서 CMS 서브타입별 특이적 유전자군의 발현
표 정상 대장조직 및 종양 대장조직에서의 섬유아세포에 대한 단일세포 프로파일링
표 정상 및 종양 대장조직에서의 내피세포 특성 프로파일링
표 종양 내피세포에서 변화하는 유전자군 프로파일링
표 대장암 환자 종양 및 정상 조직에서의 골수성 세포 프로파일링
표 대장암 환자 골수성 세포에서의 SPP1 유전자 발현
표 대장 정상조직 및 종양조직에서의 T 림프구 특성 프로파일링
표 고빈도 현미부수체 불안정성 (MSI-H) 환자군, 현미부수체 안정 환자군 (MSS) 환자군, 정상 조직에서의 하위 T 림프구 구성 비율
표 정상 및 종양 대장조직에 침투한 B 림프구의 전사체 수준의 특성 프로파일링
표 정상세포과 종양세포에서의 세포 타입별 상관성 결과 초록, 음의 상관성; 갈색, 양의 상관성;
표 대장암 종양조직 및 정상조직에서의 리간드 – 수용체 네트워크 구축
표 대장암 종양조직의 CMS 그룹별 리간드 – 수용체 네트워크 구축 결과
표 공공데이터 TCGA에서 대장 및 직장 조직에서의 SPP1 발현에 따른 생존율 분석
표 URECA 첫 페이지
표 URECA 웹 페이지 내 대장암 T림프구의 하위 특성 프로파일링 결과
표 URECA 웹 페이지 내 대장암 T림프구에서 CD8A 유전자 발현 결과
표 URECA 웹 페이지 내 대장암 T 림프구 각 클러스터별 특이적 유전자 리스트
표 그림 1. somatic mutation caller 성능평가를 위한 bamsurgeon 파이프라인
표 soamtic mutation tools들의 성능 비교를 위한 파이프라인
표 Strelka2, Vardict, Varscan2의 성능평가 결과
표 ERCC transcript 양 비교를 통한 RNA-seq 상에서의 technical bias 확인
표 Copy number variation 콜을 위한 CNVkit pipeline
표 정밀의료 대장암 샘플과 TCGA 대장암 샘플의 CNV 패턴의 유사성
표 대장암 예후예측을 위한 딥러닝 모델
표 예후예측 Deep learning 모델 학습 과정
표 Deep learning 모델과 다른 모델과의 성능 비교
표 학습된 딥러닝 모델에서 중요한 feature를 찾기 위한 방법
표 MP5 유전자의 feature importance 계산
표 조절체 데이터 생산 및 분석 개요
표 테스트 실험에 수행한 여러 Tagmentation condition
표 E14 동일 세포주에 대해 기존에 publish된 ATAC-seq 실험 결과와 비교 분석
표 ATAC-seq 라이브러리의 QC 과정
표 IMR90 ATAC-seq 결과와 publish된 DNase-seq 결과 비교 분석
표 인체 유래 조직 대상으로 구축된 ATAC-sqe 라이브러리 QC결과
표 인체 유래 조직 대상 ATAC-sqe 라이브러리 시퀀싱 결과
표 Cryopreserved 유방암 조직대상 ATAC-seq 실험 결과
표 ChIP-seq 라이브러리 시퀀싱 결과 비교 분석
표 대장암 환자 정상 (초록색) 및 암조직 (붉은색) 대상 ChIP-seq 실험 수행
표 히스톤 H3K27me3 테스트 실험 결과. 조직 샘플에서는 세포주에 비해 높은 노이즈 발생 확인
표 MACS peakcalling을 이용해 발굴한 peaked region
표 ROSE를 활용한 슈퍼인핸서 발굴
표 정상 (1번부터 10번까지) 및 암조직 (11번부터 20번까지) 에서의 슈퍼인핸서 활성도
표 (a) 슈퍼인해서 특이적 인핸서 활성도, (b) 정상 조직간의 높은 인핸서 활성도 유사도 © 정상 조직과 암조직이 슈퍼인핸서 활성도에 의해 잘 구분 됨. (d) 정상 조직 특이적 슈퍼인핸서 예와 암조직 특이적 슈퍼인핸서 예
표 테스트 대장암 조직 대상 Hi-C 라이브러리 QC결과
표 Hi-C 라이브러리 시퀀싱 결과
표 최종적으로 생산된 Hi-C 데이터의 trans interaction 및 usable cis interaction
표 10개의 대장암 정상 조직 Hi-C map을 활용한 panel of normal chromatin contact map 제작
표 참조 대장 조직 대비 정상 조직에서 (우) 그리고 암조직에서 (좌)에서 발견되는 특이적 염색질 3차 구조
표 딥러닝 기반 암 특이적 trans-interaction 발굴
표 Cancer-specific trans-chromosomal interaction과 WGS 기반의 translocation event의 상관 관계
표 염색질 3차구조 정보가 유전체 정보에 비해 유전체 구조 변화를 검출하는데 훨씬 민감한 이유를 보여주는 모식도
표 유전체 구조 변화와 이에 해당하는 예상되는 염색질 3차구조 변화
표 두 인접한 TAD가 합쳐지거나 또는 멀리 떨어진 TAD가 유전체 구조 변화에 의해 변화하고, 이를 통해 신규 유전자 발현 또는 억제가 가능한 기전에 대한 모식도
표 염색질 3차구조 변화에 따른 슈퍼인핸서와 유전자 관계 분석. (A) 유전자와 슈퍼인핸서 그리고 염색질 3차구조 변화의 상관 관계. (B) 분석한 염색질 3차구조 변화 종류의 비율. (C and E) 각 염색질 3차구조 변화에 따른 유전자 발현 변화 패턴. (F-H) 염색질 3차구조 변화에 따른 유전자 활성도 및 억제에 해당하는 예
표 Massive한 암 특이적 cis chromosomal interaction 발굴
표 동일 크로모좀에서의 유전자 발현 변화
표 염색질 3차구조 지도 기반 complex form of strctuctural variation을 쉽게 해독할 수 있는 전략에 대한 모식도
표 chromoanasyntehsis로 추정되는 환자 조직에 대한 염색질 3차구조 지도 유전체 변이 지도, 그리고 유전자 발현 지도
표 Somatic indel calling 검증 모식도
표 Spike-in된 indel의 variant allele frequency와 length 분포도
표 Indel calling performance 파라미터 최적화 전/후 비교
표 Tumor purity에 따른 indel calling performance
표 VAF 및 indel variant legnth에 따른 성능 비교
표 SVM 기반 암 특이적 염색질 3차 구조 발굴 전략
표 Gradient pattern을 보이는 지역과 background noise pattern
표 딥러닝 기반의 염색질 3차구조 변화 지역 예측 및 WGS기반 검증
표 a. duplicate removal 해주는 categories b. 각 pair에서 확인되는 empirical quality used in base quality recalibration c. before and after realignment
표 a. 각기 다른 통계처리를 하는 variant callers들 b. varscan2와 mutect2의 비교자료
표 annotation이 세팅된 부분
표 Filtering에 사용될 databases
표 Whole Genome Sequencing 전처리 모식도
표 Variant Calling Validation 과 각 파이프라인
표 각 데이터 생산과 활용 가능한 분석들
표 대장암 특이적인 변이들로부터 변화된 affected pathways
표 대장암 특이적인 driver gene list와 본코호트에서 변이 분포도 (oncoplot)
표 대장암 코호트에서 driver genes 타겟으로 유의미한 MUSCI과 VEST 결과
표 대장암의 cancer driver gene내서의 변이들. 아래 마커- TCGA데이터, 위 마커- 본 대장암 데이터 (노란색: missense mutation, 보라색: frameshift deletion, 빨간색: stopgain, 주황색: splice site)
표 확인된 Mutation Signature 패턴
표 SNV filtering Tier
표 GATK copy ratio alteration pipeline
표 다민족 정상인구 삽입변이 추출 과정
표 삽입변이의 인구 분포
표 삽입변이의 유전체 상 분포. 유전자 구조별(좌) 및 반복서열 별(우)
표 삽입변이의 기원 분석 결과
표 구조변이 분석 파이프라인
표 복잡한 구조변이(complex rearrangement)의 발생 기작 유추 예시. (a) 전체 유전체 복제 (whole-genome duplication)와 chromothripsis (염색체가 하나의 이벤트에 의해 여러 조각으로 부서지는 현상)가 일어난 염색체 부위. (b) 해당 copy number oscillation 패턴을 설명 할 수 있는 메커니즘
표 다양한 데이터베이스의 유전체 변이 핫스팟 큐레이션을 통한 타겟 유전자 선정 결과 및 선정된 유전자들의 중요도를 벤다이어그램으로 비교한 그림
표 Custom Probe 으로 제작된 유전자 리스트와 개수를 나타낸 표
표 Integratvie genomics viewer(IGV)를 이용하여 프로브 디자인 결과
표 샘플의 수집부터 실험과 분석까지의 워크 플로우 및 소요 시간 등을 정리한 모식도
표 유전자 변이검출을 위한 1차 대장암 패널의 분석 파이프라인과 QC 체크포인트
표 샘플 별 on-target과 Coverage를 계산한 표. (Kim, Min-Jung et al., Genomics Inform.2018)
표 Reference standard에 포함된 변이들이 각 배치별 실험에서 정확하게 검출결과
표 DeviCNV를 이용한 CNV 분석 결과 (샘플 정보:PM-PS-0012-T-A2 )
표 대장암 특이적인 메틸화 분석 파이프라인
표 대장암 특이적 DMPs 선정시 고려할 요인 및 해결방안
표 기계학습을 이용한 대장암 특이적인 메틸화 모델 구축 및 check points
표 대장암 특이적 메틸화 마커의 실험적 검증 방안
표 전향적/ 후향적 대장암 샘플 메틸화 데이터의 품질 관리 결과
표 전향적/후향적 대장암 샘플의 메틸화 데이터 표준화 결과
표 대장암 및 정상 샘플에서 유전자 조절 부위에 따른 메틸화 정도
표 혈액 생검이 가능도록 대장 정상샘플에서 메틸화 정도가 낮고, 대장암 샘플에서 메틸화가 높은 9,532 CpG site의 heatmap
표 대장암 특이적 진단 마커 선별 파이프라인
표 대장암 메틸화 변이 지역의 pathway analysis 결과
표 기계학습을 통해 선별한 대장암 진단 가능한 상위 50개 마커 후보군의 메틸화 정도 (왼: 대장 정상 및 암, 오: 혈액 샘플)
표 최종적으로 선별한 대장암 진단 마커의 메틸화 정도
표 대장암 예후 예측이 가능한 마커 선별을 위한 분석 파이프라인
표 대장암 후향적 샘플에 대한 임상 정보의 밀도 그림
표 대장암 예후 그룹별로 메틸화 차이를 보이는 probe의 PCA (A) 및 heatmap (B)
표 DNA 메틸화 기반으로 대장암 예후 예측용 바이오마커 선정
표 복합적 Annotation 파일 생산 및 후성유전체 변이 탐색 파이프라인 재구축
표 각각의 Aligner간 성능 비교 검증
표 1차년도 및 2차년도 304개 대장암 코호트 전사체 데이터 QC 결과
표 대장암 특이적 protein coding 유전자 그룹 선정 및 pathway analysis 결과
표 대장암 특이적 lncRNA 선정 및 선행연구 비교 검증 결과
표 전사체 데이터 분석을 통한 CMS 군에 따른 대장암 환자군 분류
표 기계학습 기법을 통한 대장암 특이적 lncRNA 바이오마커 유전자 후보군 선정
표 대장암 특이적 lncRNA 및 Protein coding 유전자를 이용한 조절 네트워크 구축
표 대장암 특이적 조절 네트워크의 활성에 따른 예후 분석
표 나노포어 RNA 시퀀싱 방법 비교
표 각 시퀀싱 플랫폼 별 GC bias, length bias 확인 (출처: ONT)
표 cDNA-PCR 시퀀싱의 전반적인 과정
표 1개의 샘플에서 시퀀싱 진행동안 시간 별 포어 사용율
표 1개의 샘플에서 시퀀싱 동안 생성되는 시간 별 read 수
표 ONT basecalling을 위한 위한 tool 비교 진행 결과
표 PCR 기반의 데이터의 편향여부를 확인하기 위한 GC 포함정도와 read 수의 상관관계 비교 (좌;Nanopore,우:Illumina)
표 본 연구단이 현재까지 구축한 Nanopore 전사체 데이터 분석 파이프라인
표 나노포어 전사체 데이터 (cDNA-PCR) 생산 파이프라인 및 생성된 데이터 수
표 나노포어 전사체 데이터 (cDNA-PCR)를 분석하기 위해 본 연구단에서 설립한 파이프라인
표 생산된 나노포어 전사체 데이터에 대한 품질 확인 (왼,위:전체 데이터의 리드 수, 왼,아래:전체 데이터의 평균 리드 길이, 오른쪽: 전체 데이터의 평균 리드 퀄리티와 길이)
표 SQANTI2 기반의 나노포어 전사체 데이터의 구조적 분류
표 대장암 특이적 Isoform 타겟 선정을 위한 차등 발현량 기반 분석 결과 (왼쪽: 전체 정상조직 대비 암에서 특이적으로 발현하는 isoform의 타겟 선정, 오른쪽: 가장 크게 차등 발현되는 타겟들의 샘플간의 수 차이)
표 대장암 특이적 Isoform 타겟으로 선정된 유전자의 예시
표 나노포어 전장 유전체에 대한 대장암 특이적 발현에 따른 유전자 분류 결과
표 대장암 특이적 Isoform 타겟으로 선정된 유전자의 예시
표 나노포어 데이터 기반 대장암 특이적으로 선별된 유전자들에 대한 군집 분석 및 illumina 데이터와의 비교 분석 결과
표 나노포어 전사체 데이터 기반 융합유전자 분석을 위한 알고리즘 및 해당 분석을 통해 선별된 타겟 분석 결과
표 cDNA-PCR 방법과 direct RNA-seq의 차이
표 나노포어 direct RNA 시퀀싱의 전반적인 실험 과정
표 나노포어 전사체 데이터 (direct RNA-seq)를 분석하기 위해 구축된 분석 파이프라인
표 각 생성된 나노포어 전사체 데이터(왼쪽)와 base-calling 결과(오른쪽)
표 각 생성된 나노포어 전사체 데이터의 mapping률(왼쪽)과 전체 mapped read의 길이 분포(오른쪽)
표 알려져 있는 transcript에 대한 실제 나노포어 direct RNA 시퀀싱의 mapping 결과
표 각 read에서 유의미하게 발견되는 5-methylcytosine의 raw signal 데이터(위)와 위치(아래)
표 나노포어 시퀀싱 데이터 생산 및 분석 파이프라인
표 Blue Pippin 기기를 통한 나노포어 시퀀싱 평균 리드 길이 분포 개선
표 Ribbon web tool을 통한 long read 기반 구조변이 시각화
표 기존의 GridION X5와 새로 도입된 PromethION의 Throughput 비교
표 나노포어 Long Read WGS 데이터 생산 파이프라인
표 나노포어 WGS 데이터 전처리 및 분석 파이프라인
표 Guppy basecaller 버전 업데이트에 따른 basecall quality 증가
표 MAPQ filter 적용을 통한 신뢰도 높은 구조변이 탐색
표 Long read를 활용한 복잡한 구조변이의 정확한 구조 파악
표 Long read 기반 구조변이의 유전체 상 분포
표 변이 동조화를 통한 하플로타입 분석
표 사업단 구조
표 정밀의료 기술개발사업단 홈페이지(www.pmi.re.kr)
표 정밀의료기술개발사업단 2019년 하계 워크숍 개최
표 1차년도 목표인 500 Core 및 Usable 520TB 실장도
표 NonBlocking을 위한 네트워크 구성
표 실제 클러스터 서버 구축
표 1차년도 설치한 유전체 분석툴
표 2차년도 목표인 500 Core 추가 실장도
표 실제 컴퓨팅 노드 추가 구축
표 실제 방화벽 구축
표 실제 구축한 UPS
표 관리 프로그램
표 2차년도 새롭게 추가한 유전체 분석툴
표 유전체 분석툴 설치 매뉴얼
표 LIMS 초기 화면
표 유전체/임상 정보 트래킹 기능 구현
표 데이터 고속 전송과 암호화 전송 구현
표 3차년도 목표인 520TB 추가 실장도
표 추가 컴퓨팅 노드 추가 구축
표 신규 R&D 센터로 클러스터 서버 이전 구축
표 3차년도 새롭게 추가한 유전체 분석툴
표 유전체 분석툴 설치 매뉴얼
표 LIMS 플랫폼 구성도
표 LIMS 요구사항 분석 예(신규 파이프라인 등록)
표 GUI 설계 예(admin 리소스 관리 화면)
표 스토리 보드(계획 부분)
표 User 다이어그램
표 실용화 계획도
표 인공지능 기반 임상 예측시스템 활용도

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