초록 ▼

□ 연구개요
◆ 두경부암은 약 90%에서 EGFR의 과발현을 보이므로 항EGFR 표적치료제는 FDA에 승인되어 임상에서 널리 사용되고 있음. 그러나 약 15%의 낮은 치료 반응률을 보이고 있어 그 저항성 기전을 규명할 필요가 있음.

◆ 본 연구자는 MEK inhibitor를 사용시 치료 저항성 기전에 대한 선행연구를 바탕으로, 두경부 암종에서 가장 흔히 사용하는 표적 치료제인 Cetuximab의 저항성 기전 또한 되먹임 기전에 의한 타 ErbB family(FGFR)의 활성화 소견이 예상됨.

◆ 이에

□ 연구개요
◆ 두경부암은 약 90%에서 EGFR의 과발현을 보이므로 항EGFR 표적치료제는 FDA에 승인되어 임상에서 널리 사용되고 있음. 그러나 약 15%의 낮은 치료 반응률을 보이고 있어 그 저항성 기전을 규명할 필요가 있음.

◆ 본 연구자는 MEK inhibitor를 사용시 치료 저항성 기전에 대한 선행연구를 바탕으로, 두경부 암종에서 가장 흔히 사용하는 표적 치료제인 Cetuximab의 저항성 기전 또한 되먹임 기전에 의한 타 ErbB family(FGFR)의 활성화 소견이 예상됨.

◆ 이에 대한 검증을 위해 항 EGFR 표적치료제에 대한 저항성 세포주 확립과 타 ErbB family(FGFR)의 활성화에 대한 확인. 이와 동반된 면역 감시 환경의 변화를 규명하고, 동물모델에서 효능평가 및 환경변화를 확인, 환자군에서 검증하고자 하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
◆ 1~2차년도 기간에 본 연구자는 두경부암종에서 MEK inhibitor를 이용한 표적치료에서 FGFR의 되먹임 기전에 의해 ERK신호가 활성화 되고 이와 동시에 암종의 재발, 전이되는 기전인 상피 간질 이행의 증가를 확인함. MEK inhibitor와 FGFR inhibitor의 병합치료의 효과를 확인함으로서 일종의 Therapeutic arm의 가능성을 제시하여 SCI논문에 출판 및 연구책임자 박사학위를 배출하였음.

◆ 상기 연구는 Adpative resistance, 48시간이내의 되먹임 기전에 관한내용이며, 실험적인 제한성을 극복하고 영구적인 저항성을 보이는 세포주의 제작을 시도함.
이와 더불어 두경부암 수술 시료(n=380, 2005~2012, Tissue microarray)에서 FGFR3의 발현과 환자의 임상양상 및 예후에 대한 연관성 비교를 시행하였으며 Moderate differentiation, Stage II-IV에서 유의미한 높은 인과관계를 보였으나 과발현군이 저발현군보다 생존률에 유의미한 차이는 없었음.

◆ 본 연구자들은 저항성 세포주의 확립은 같은 조건의 단일 약물에 대한 장기간의 노출에 오랜 시간이 필요하며, 노동 집약적인 과정에 따라 오염의 가능성, culture가 지속되면서 유전적 변화의 축적과 선택에 의해 cell conversion이 확률이 높아져, 표적치료 검증에 효과적이지 않음을 경험함. 이에 EGFR 표적치료제의 저항성 세포주의 확립 및 면역감시환경(PD-L1)의 변화에 대한 추가 연구는 미흡하였음.

◆ 특히, 이러한 기회비용에 비해 연구자가 치료효과 및 저항성을 규명하고자 하는 표적 치료제의 선택은 급속한 신약의 등장, 또다른 저항성 기전의 발현으로 시행착오가 발생하기 쉬워 High-throughput screening 이 가능하며 면역 감시 환경 모사가 가능한 Organoid 를 이용한 두경부암 연구법 도입을 위한 선행연구로 전환함.

◆ 3차년도 후반기에 “다종세포 3차원 두경부 상피암 오가노이드를 이용한 항암제 약물 스크리닝 플랫폼 기술 개발” 국책과제(지역대학우수과학자지원사업, 5년)가 선정되어 두경부암 표적, 면역치료법의 적용 관련된 지속적 연구가 가능해짐.

□ 연구개발결과의 중요성
◆ 본 연구개발 수행으로 재발, 전이, 치료 저항성 두경부암에 대한 치료방식의 하나로서 MEK inhibitor와 FGFR inhibitor의 병합요법이 검증 및 제시됨. 본 과제를 통한 치료저항성 두경부암 세포주 도입 및 약물 스크리닝 플랫폼을 위한 두경부암 오가노이드 생성의 기반을 마련함. 추후 두경부 암분야 원내 책임자로서 이 플랫폼을 적용하여, 지역사회 보건향상에 기여할 수 있음.

◆ 유일한 FDA 승인 및 상용화된 EGFR 표적 치료제인 Cetuximab과 그 치료 저항성 환자에게서 확인되는 기전 및 면역환경의 변화에 대한 확인은 최근에 승인된 면역치료제의 적절한 치료 적응증에 대한 단서를 제공하여 두경부암의 치료에 획기적인 전기를 마련할 것으로 기대되며, 연계된 후속연구를 통해 결실을 맺을 수 있을 것임.

(출처 : 연구결과 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 3
• 목차 ... 5
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 9
• 1차년도 연구목표 ... 9
• 2차년도 연구목표 ... 10
• 3차년도 연구목표 ... 12
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 14
• 4. 참고문헌 ... 15
• 5. 연구성과 ... 16
• 대표적 연구실적 ... 17
• 끝페이지 ... 31