보고서 정보
주관연구기관 |
명지대학교 MyongJi University |
연구책임자 |
이상희
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2020-02 |
과제시작연도 |
2019 |
주관부처 |
과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT |
등록번호 |
TRKO202000004490 |
과제고유번호 |
1711093168 |
사업명 |
바이오.의료기술개발(R&D) |
DB 구축일자 |
2020-07-29
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키워드 |
다제약재 내성.다제내성균.신규 저해제.카바페넴에이즈-저해제 복합결정.항생작용.Multidrug-resistance.Multidrug-resistant bacteria.New inhibitor.Carbapenemase-inhibitor cocrystal.Antimicrobial activity.
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초록
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□ 연구의 목적 및 내용
• 다제내성 제어를 위한 신규 항균소재 발굴을 위해서, 본 연구실에서 정립한 다제내성단백질의 구조 프로티오믹스 기술(carbapenemase의 총체적 및 원자수준에서의 작용기작)을 이용하여, carbapenemase에 대한 저해제 선별, 그들의 저해 효능 분석 그리고, 다제내성균주의 효과적 제어를 위해서, 기존 항균제(단일 투여로는 효과가 없지만 신규 저해제와 병합 시 효과적인 보조표적제)를 선별함.
• Carbapenemase중에서도 항균제 내성에 가장 문제가 되고 있는 class B carba
□ 연구의 목적 및 내용
• 다제내성 제어를 위한 신규 항균소재 발굴을 위해서, 본 연구실에서 정립한 다제내성단백질의 구조 프로티오믹스 기술(carbapenemase의 총체적 및 원자수준에서의 작용기작)을 이용하여, carbapenemase에 대한 저해제 선별, 그들의 저해 효능 분석 그리고, 다제내성균주의 효과적 제어를 위해서, 기존 항균제(단일 투여로는 효과가 없지만 신규 저해제와 병합 시 효과적인 보조표적제)를 선별함.
• Carbapenemase중에서도 항균제 내성에 가장 문제가 되고 있는 class B carbapenemases(GIM-type, IMP-type, NDM-type, VIM-type, CphA-type, or GOB-type)에 대한 저해제 개발이 되어 있지 않음. 각 type의 carbapenemase가 지니는 기질에 대한 작용 기작을 원자 수준에서 완벽하게 규명한 것은 본 연구실이 유일함. 이러한 선행연구 결과, 규명된 carbapenemase구조를 기반으로 저해제 선별 시스템을 구축하였고, 다제내성의 원인으로 규명된 class B carbapenemase들의 억제를 위한 신규 저해제를 선별함. Synergy (MIC) tests에 의해서 선별된 기존 항균제(단일 투여로는 효과 없지만 신규 저해제와 병합시 효과적인 보조 표적제) 및 신규 저해제 간의 병합 요법(combination therapy)을 개발함.
□ 연구개발성과
• 3차 구조기반의 저해제 스크리닝 시스템은, Internal Coordinate Mechanics (ICM) 소프트웨어 프로그램(Molsoft, LLC)을 이용하고 타겟 단백질(GIM-1, IMP-1, NDM-1, VIM-2, CphA, GOB-18)들의 구조를 기반으로, 구축됨.
• 3차 구조기반의 저해제 스크리닝에 총 10,665,025 화합물(계획에서 제시된 1,720,909 화합물보다 6배가 증가)을 사용함. Fragment database, covalent inhibitor database, MolCart compound and building block database를 사용한 저해제 스크리닝 결과, 타겟 단백질과 복합체를 형성하는 33개, 26개 및 50개의 화합물(각 database 별)를 선별함.
• 8종의, class B carbapenemase를 생성하는, 다제내성균주들을 대상으로 13개 항생제와 72종 화합물(저해제)의 1,014개 조합으로 checkerboard assay를 수행하였음. 그 결과 적어도 2개 이상 subclass의 class B carbapenemase를 생성하는 균주에 대하여 저해 효능을 보이는 8종 화합물(저해제; DRPL-1001, DRPL-1002, DRPL-1003, DRPL-1005, DRPL-1006, DRPL-1007, DRPL-1009, DRPL-1010)을 선별하였음.
• Time-kill assay 결과, 4종의 신규 저해제들(DRPL-1001, DRPL-1011, DRPL-1013 및 DRPL-1015)은 K. pneumoniae M160237 clinical isolate (NDM-1 생성 임상균주)에 대하여 모두 synergy effect 를 나타내었고, 3종의 신규 저해제들 (DRPL-1011, DRPL-1013 및 DRPL-1015)은 A. baumannii ABA0305 clinical isolate (IMP-1 생성 임상균주)와 E. coli TOP10 (GOB-1)에 대하여 모두 synergy effect가 있음을 확인하였음.
• 침투 능력이 향상된 2종의 신규 저해제(DRPL-1013 및 DRPL-1015)는, time-kill 실험에서 5종의 class B carbapenemase 다재내성균주[K. pneumoniae M160237 clinical isolate (NDM-1), A. baumannii ABA0305 clinical isolate (IMP-1; DRPL-1013의 1X MIC 제외), C. freundii 11-7F4560 clinical isolate (VIM-2), E. coli TOP10 (CphA) 그리고 E. coli TOP10 (GOB-1)]에 대하여 -3 log10CFU/ml 이상의 사멸효과를 얻었기 때문에, bactericidal effect가 있었음. 신규 저해제(DRPL-1001)는 E. coli M01 clinical isolate (GIM-1)에 대하여 -3 log10CFU/ml 이상의 사멸효과를 나타내었음.
□ 연구개발성과의 활용계획(기대효과)
• 다재약제(기존에 사용하는 거의 모든 항균제)를 가수 분해하는 carbapenemase를 생성하는 다제내성균[슈퍼내성균(superbug): 최근 인도, 캐나다, 파키스탄, 일본 등에서 발견된 carbapenemase 생성 장내세균]의 출현은 세균성 감염에 대한 의학적 치료에 제한이 되고 있어서 대응책 확립이 시급함. 신규 저해제 개발은 향후 범국가적으로 유행하여 국가적 재난을 야기할 수 있는 다제내성균(슈퍼내성균)에 대한 대응책 확립이 가능함.
• 다재약제를 가수 분해하는 carbapenemase를 발현하는 다제내성균(슈퍼내성균)의 출현은 세균성 감염에 대한 의학적 치료에 제한이 되고 있어서 보건분야의 경제적 비용을 증가시킴. 선진국에서는 US$2 billion Fund를 조성하여 2016년부터 신규 저해제 개발을 추진지만 class B carbapenemase에 대한 저해제 개발은 전무함. 본 연구에서 개발될 신규 저해제는 상기 문제를 해결 할 수 있으며 이 분야의 선두주자가 될 수 있게 함.
• 1970년대 이후로 2 계열의 항균제만이 개발되어 의약품으로 사용 중이며 현재 저해제 개발이 매우 부진한 상태임. 저해제 개발은, 향후 의료기술의 단계가 항균제 발견 이전의 암흑시대로 전환되는 것을 방지할 수 있음.
(출처 : 요약문 4p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제 출 문 ... 2
- 보고서 요약서 ... 3
- 요약문 ... 4
- 목차 ... 5
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
- 1.1. 연구개발의 목적 ... 6
- 1-2. 연구개발의 필요성 ... 6
- 2. 연구수행내용 및 성과 ... 7
- 2-1. 연구 수행 방법 ... 7
- 2-2. 연구수행내용 ... 8
- 2-3. 연구 성과 ... 38
- 3. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 39
- 3-1. 목표 ... 39
- 3-2. 목표 달성여부 ... 39
- 3-3. 목표 미달성 시 원인(사유) 및 차후대책(후속연구의 필요성 등) ... 39
- 4. 연구개발성과의 활용 계획 등 ... 39
- 붙임. 참고문헌 ... 41
- 끝페이지 ... 41
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