초록 ▼

□ 연구개요
본 연구는 선행연구를 통해 발굴된 KU-E10의 자가포식 활성화 효능을 바탕으로, 1) primary neuron에서 자가포식 활성화를 통한 신경세포 보호능 검증, 그리고 이를 기반으로 한 2) 알츠하이머병과 같은 퇴행성뇌질환 치료 가능성 발굴을 목표로 하였음. 그러나 KU-E10은 primary neuron에서 자가포식 활성화 효능을 보이지 않았으며, 따라서 신경세포에서 목적하는 활성을 갖는 신규 화합물 개발 연구를 진행함. 본 연구에서는 신경세포에서 자가포식 및 미토콘드리아 신합성을 동시에 활성화하는 “양방향

□ 연구개요
본 연구는 선행연구를 통해 발굴된 KU-E10의 자가포식 활성화 효능을 바탕으로, 1) primary neuron에서 자가포식 활성화를 통한 신경세포 보호능 검증, 그리고 이를 기반으로 한 2) 알츠하이머병과 같은 퇴행성뇌질환 치료 가능성 발굴을 목표로 하였음. 그러나 KU-E10은 primary neuron에서 자가포식 활성화 효능을 보이지 않았으며, 따라서 신경세포에서 목적하는 활성을 갖는 신규 화합물 개발 연구를 진행함. 본 연구에서는 신경세포에서 자가포식 및 미토콘드리아 신합성을 동시에 활성화하는 “양방향 미토콘드리아 질관리” 효능을 보이는 신규 유도체를 발굴하였으며, 이 물질은 알츠하이머병 등의 퇴행성 뇌질환 치료에 응용 가능할 것으로 기대함

□ 연구 목표대비 연구결과
선행연구를 통해 간암 세포주 Huh7에서 탁월한 자가포식 활성화 효능을 보인 KU-E10은 primary cortical neuron에서 기대하는 자가포식 활성화 효능을 보이지 않았으며 따라서 본 연구팀은 신경세포에서 자가포식 활성화 효능을 갖는 새로운 유도체 발굴을 위한 연구를 진행하였음. KU-E10 구조의 핵심이라고 할 수 있는 gallate 구조를 유지하면서 중심골격의 구조를 다양하게 바꾼 유도체 9종 및 naphthalene gallate 유도체 14종을 합성함. 신경세포 SH-SY5Y에서 합성한 유도체에 의한 자가포식 활성화 효능을 검증한 결과, 신규 유도체 YC-413에 의한 탁월한 효능이 발견됨(대조군 대비 8배 향상된 LC3B-II level 확인). 또한, 신규 유도체 YC-413은 신경세포에서 미토콘드리아 신합성을 활성화함을 확인함(MitoTracker red에 의한 형광 관찰결과, 대조군 대비 1.63배 미토콘드리아 양을 증가시킴). 이와 같은 활성, 즉 자가포식과 미토콘드리아 신합성의 활성화는 신경세포에서 손상된 미토콘드리아를 제거하고 새로운 미토콘드리아를 생산함으로써 건강함 미토콘드리아의 pool을 유지하여 외부자극으로부터 신경세포를 보호하는 기능을 수행할 것으로 기대되었으며, 이는 tBHP에 의해 산화스트레스가 유도된 신경세포의 생존도를 획기적으로 제고한 실험으로 입증하였음. 결론적으로, 본 연구에서는 1) 자가포식을 통한 손상된 미토콘드리아의 제거와 2) 미토콘드리아 신합성을 통한 건강한 미토콘드리아 생성을 통해 신경세포 내에서 건강한 미토콘드리아 pool을 확보하고, 이를 기반으로 신경세포 보호능을 보이는 이른바 “양방향 미토콘드리아 질관리” 물질을 발굴하였으며, 이는 섬유화된 Aβ 및 타우 단백질의 신경독성으로부터 신경세포를 보호함으로써 알츠하이머병의 예방 및 치료에도 효과를 보일 것으로 기대함.

□ 연구개발결과의 중요성
1. 당뇨병성 심혈관질환, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨 병 등의 다양한 성인병들이 미토콘드리아 기능장애와 밀접한 관계가 있는 것으로 알려지면서, 미토콘드리아 관리를 통한 성인병의 치료 가능성에 대한 연구가 필요한 상황이며, 이를 위해 미토콘드리아 질관리(quality control) 물질, 특히 저분자화합물에 대한 요구가 높은 상황임
2. 미토콘드리아 질관리를 통한 질병의 치료는 지금까지 시도된 바 없는 새로운 연구 분야로서, 본 연구팀이 본 연구를 통하여 발굴한, 미토콘드리아 자가포식과 미토콘드리아 신합성에 동시에 작용하는 양방향 미토콘드리아 질관리 물질은 새로운 질병 치료제 발굴 연구에 획기적인 전환점을 제시할 것으로 기대됨
3. 양방향 미토콘드리아 질관리 물질은 알츠하이머병을 비롯한 파킨슨병과 헌팅턴병과 같은 퇴행성 뇌질환은 물론이고, 미토콘드리아 문제에서 발생하는 뇌신경계 손상, 암, 염증성 질환, 대사질환, 그리고 노인성 질환 등의 치료에도 다양하게 응용될 수 있을 것으로 기대됨

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• (1) Primary cortical neuron에서 KU-E10에 의한 신경세포 보호능 검증 ... 6
• (2) 문제 해결을 위한 방안: Neuroblastoma cell line (SH-SY5Y)에서 신경세포 보호능을 갖는 신규 유도체 개발 ... 8
• (3) 결론: 미토콘드리아 질관리를 통한 신경세포 보호능을 갖는 신규 유도체 개발 ... 12
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 13
• 4. 참고문헌 ... 14
• 5. 연구성과 ... 15
• 대표적 연구실적 ... 15
• 끝페이지 ... 15