초록 ▼

- 단백질 단독 혹은 단백질-단백질, 단백질-저해제 복합체등 다양한 삼차구조 규명 및 기능 연구를 통하여 SHP2 PTP 신호전달계의 PD-1 면역치료항체 구조, HD-PTP Bro1 domain-STAM2 복합체 삼차구조 등 15 종의 구조 규명
- 구조 기반 단백질 활성 저해제 발굴을 통하여 DUSP1 의 allosteric inhibitor 등 다양한 저해제를 발굴하였으며, 이를 통해 1건의 3극 특허 출원, 1건의 미국 특허 등록, 1건의 국내 특허 출원(출원번호: 10-2017-0046102), PCT 1건 출원 중<

- 단백질 단독 혹은 단백질-단백질, 단백질-저해제 복합체등 다양한 삼차구조 규명 및 기능 연구를 통하여 SHP2 PTP 신호전달계의 PD-1 면역치료항체 구조, HD-PTP Bro1 domain-STAM2 복합체 삼차구조 등 15 종의 구조 규명
- 구조 기반 단백질 활성 저해제 발굴을 통하여 DUSP1 의 allosteric inhibitor 등 다양한 저해제를 발굴하였으며, 이를 통해 1건의 3극 특허 출원, 1건의 미국 특허 등록, 1건의 국내 특허 출원(출원번호: 10-2017-0046102), PCT 1건 출원 중
- PRL-3, ARPC2 등의 구조기반 저해제 발굴 및 활성 연구 중
- 단백질-단백질 결합 저해제 탐색 기술 개발에 적용 가능한 형광 단백질-형광 물질 쌍 2 종 발굴
- 대사질환 관련 유사갈색지방세포 분화조절 PTP 탐색을 통한 타겟 제공
- 항암/항전이성 및 항우울성 물질 효능, 독성 및 약물성 검증용 in vitro/in vivo 연구 시스템 구축 및 적용
- 간암 및 췌장암 PDX 모델 확립
• SCI 학술지 17편 (Nature 자매지 1편 포함) 포함 총 18편의 논문 게재
• 미국특허 출원-등록 1건, 기타 해외특허 출원 3건, 국내특허 출원 1건

(출처 : 보고서 요약서 3p)

Abstract ▼

□ Purpose & Contents
• Intracellular signaling is mediated by a protein family rather than a single protein. A single protein family consists of proteins with dozens to hundreds of similarities
• Major intractable diseases such as cancer, degenerative brain diseases, and metabolic diseases are

□ Purpose & Contents
• Intracellular signaling is mediated by a protein family rather than a single protein. A single protein family consists of proteins with dozens to hundreds of similarities
• Major intractable diseases such as cancer, degenerative brain diseases, and metabolic diseases are often caused by cell signal transduction disorder, and cell signaling control may lead to the development of novel drugs. To develop customized novel drugs with superior efficacy and fewer side effects in consideration of similarity and functional complementation among family proteins, research on the development of new drugs has mainly been focused on protein family
• In order to develop novel drug development platform and the lead compounds based on the structure / function of cell signal transduction protein family, we aimed to discover and verify selective regulator of cell signal transduction protein through structure-based design in the first step
‣ Development of selective inhibitors of phosphatase using proteomic analysis techniques (proteomic level structures / function, compound search, virtual screening)
‣ Experimental verification of selectivity of inhibitor using medical / biochemical methods
‣ Establishment of animal-based proof-of-concept (POC) of new targets
‣ Analysis of pharmacological efficacy at the enzyme, cell, and animal levels of validated selective inhibitors
‣ Early safety and efficacy studies of inhibitors

□ Results
• Determination of 15 structures including PD-1 immunotherapy antibody structure of SHP2 PTP signal transduction and HD-PTP Bro1 domain-STAM2 complex
• Identification of various inhibitors such as allosteric inhibitors of DUSP1 through 3D structure-based screening, registration to one US patent (9580399), and application to one triplet patent, one domestic patent (Application No. 10-2017–0046102), and one PCT
Discovery of structure-based inhibitors for PRL-3 and ARPC2, and research on the function and activity of inhibitors
• Identification of two pairs of fluorescet protein-fluorescet dye adaptable to high throughput screening (HTS)
• Discovery of PTP targets related to differentiation of beige adipocyte
• Establishment and application of in vitro / in vivo system for efficacy, toxicity and drug property tests of anticancer and antidepressant compounds
• Establishment of PDX model for liver cancer and pancreatic cancer
‣ Published 18 papers (17 papers in SCI journal) including one in Nature communications and one in Nucleic acid research
‣ Registration and application of 3 patents including one registration to US patent

□ Expected Contribution
• We have laid the groundwork for converting the basic research capability into a novel drug development and industrialization research by studying various protein structure and function, and discovering inhibitors
• In order to industrialize research results such as developed inhibitors, organic synthesis of inhibitors is underway in partnership with Beyond Bio Co., Ltd.,
• We laid the groundwork for the construction of customized drug infra technology by establishing a pipeline from target search to drug search and efficacy verification by constructing a research system for PTP screening related to differentiation of beige adipocyte and for verification of efficacy, toxicity, and chemical properties of devepoled compound

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• T a b l e ... 6
• 목차 ... 7
• 제1장. 연구개발과제의 개요 ... 8
• 1. 연구개발 목적 ... 8
• 2. 연구개발의 필요성 ... 8
• 3. 연구개발 범위 ... 10
• 제2장. 국내외 기술 개발 현황 ... 11
• 1. 국내 연구동향 ... 11
• 2. 국외 연구동향 ... 11
• 제3장. 연구 수행 내용 및 성과 ... 15
• 1. DUSP 패밀리 단백질의 알로스테릭 부위 구조분석 및 저해제 탐색 ... 15
• 2. DUSP 단백질의 정제 및 결정화 ... 16
• 3. MAPK와 결합 partner 단백질 유래 peptide의 결합구조 규명 ... 17
• 4. SHP2 PTP 신호전달계의 PD-1 면역항체 구조 규명 ... 18
• 5. 의약화학에 의한 유도체 대량 합성 ... 19
• 6. 유도체 화합물의 알로스테릭 활성 검증 ... 20
• 7. 유도체 화합물의 효소 활성 및 선택성 검증 ... 20
• 8. 히트 유도체 화합물의 암세포 성장 저해 효과 검증 ... 21
• 9. DUSP13a 의 구조스위치 중간체 구조규명 ... 23
• 10. DUSP28 의 특징적인 활성부위와 이중체 형성구조 규명 ... 24
• 11. DUSP10 과 저해제 복합체 구조규명 ... 24
• 12. 알로스테릭 저해제의 효소활성 및 세포활성 규명 ... 25
• 13. 저해제 라이브러리 구축 ... 27
• 14. 다양한 유도체 합성과 동물실험 준비 ... 27
• 15. 알로스테릭 저해제의 단백질 패밀리 수준의 선택성 분석 ... 28
• 16. DUSP13a 의 구조 스위치 분석으로 알로스테릭 targeting site 발굴 ... 28
• 17. DUSP19 의 cavity mutation 과 활성관계 분석 ... 29
• 18. BCI for allosteric binder against DUSP6 ... 29
• 19. HTS에서 얻은 Active Hit Compounds의 합성 ... 33
• 20. 가상검색화합물의 효소 활성 저해 효과 검증을 위한 합성 ... 33
• 21. 라이브러리 유래 화합물의 합성 ... 34
• 22. DUSP1 활성을 갖는 Benzimidazoledione 화합물의 합성 ... 35
• 23. 표적 단백질 복합체 정제 및 구조규명 ... 35
• 24. 유사갈색지방세포 활정 조절 PTP screening 및 기능 연구 ... 43
• 25. 단백질-단백질 결합 저해제 탐색법 확립 ... 55
• 26. PRL-3 저해제 발굴 ... 61
• 27. 암 전이 억제제 표적 발굴 및 검증 ... 70
• 28. 신규 암 전이 억제제의 효능 평가 ... 76
• 29. 탈 인산화 효소 저해제의 활성 평가 및 기전 규명 ... 82
• 30. 항암/항전이성 및 항우울성 물질 효능검증용 in vitro 시스템 구축 및 적용 ... 87
• 31. 항암/항전이성 물질 및 항우울성 물질 효능 및 독성 및 약물성(PK/PD)확인을 위한 in vivo 연구 시스템 확립 및 적용 ... 91
• 32. 간암 및 췌장암 PDX 모델 확립 작성 및 간독성 및 약물성(조직분포 등) 평가 시스템 구축 및 적용 ... 93
• 제4장. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 94
• 1. 목표 달성도 ... 94
• 2. 관련 분야 기여도 ... 96
• 제5장. 연구개발성과의 활용계획 ... 101
• 1. 기술 및 산업적 활용방안 ... 101
• 2. 사회 및 경제적 기대효과 ... 101
• 제6장. 연구 과정에서 수집한 해외 과학기술 정보 ... 102
• 1. 암전이 관련 ... 102
• 2. PTP 관련 ... 105
• 제7장. 연구개발성과의 보안등급 ... 106
• 제8장. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 107
• 제9장. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전 조치 이행 실적 ... 108
• 제10장. 연구개발과제의 대표적 연구 실적 ... 109
• 제11장. 기타 사항 ... 112
• 제12장. 참고 문헌 ... 113
• 끝페이지 ... 117