초록 ▼

연구의 목적 및 내용
◦ 텔로미어 결합단백질인 TRF2의 인산화에 의한 텔로미어 구조 안정성 기작을 규명하여 암세포에서 특이적으로 텔로미어 손상을 유도하고 세포분열능력 제어 기술을 개발한다. Tankyrase 1에 의하여 일어나는 NOL1의 poly(ADP-rybosyl)ation의 기능 연구를 통하여 새로운 세포주기 조절기작을 규명하고 RNA 결합단백질인 HuR와 텔로미어 결합단백질인 TIN2의 발현조절에 의한 세포노화 촉진 기작 규명을 통하여 암세포에서 세포노화를 유도하는 새로운 항암전략을 개발한다.
◦ 당대사를 조절

연구의 목적 및 내용
◦ 텔로미어 결합단백질인 TRF2의 인산화에 의한 텔로미어 구조 안정성 기작을 규명하여 암세포에서 특이적으로 텔로미어 손상을 유도하고 세포분열능력 제어 기술을 개발한다. Tankyrase 1에 의하여 일어나는 NOL1의 poly(ADP-rybosyl)ation의 기능 연구를 통하여 새로운 세포주기 조절기작을 규명하고 RNA 결합단백질인 HuR와 텔로미어 결합단백질인 TIN2의 발현조절에 의한 세포노화 촉진 기작 규명을 통하여 암세포에서 세포노화를 유도하는 새로운 항암전략을 개발한다.
◦ 당대사를 조절하여 SIRT1 활성화를 야기함으로써 미토콘드리아 질 향상에 관여하는 autophagy와 미토콘드리아 생성 기전을 세포 및 분자적 방법으로 조사하고 노화세포에서 미토콘드리아 질 저하 원인을 규명하며 동물모델에서 미토콘드리아 질 향상을 구현하고 이를 이용해 세포건강에 대한 새로운 패러다임을 제시하고 역노화 제어기술을 개발한다.
◦ 피부 광노화에서 SIRT1의 역할을 규명하고 신규 SIRT1 activator를 발굴하여 피부 광노화 제어 효능 및 작용 기전을 규명하며 3D 인공피부에서 UVB를 조사하고 피부노화 억제 후보물질인 MHY2008을 처리하여 피부노화억제 기전을 규명하고 조직병리학적 소견을 확인한다.

연구개발 성과
◦ 텔로미어 결합단백질인 TRF2의 GAR 도메인에 Aurora kinase A에 의한 인산화가 텔로미어 구조 안정성에 필수적이라는 텔로미어 구조 유지에 대한 새로운 메카니즘을 밝혔다. Cyclin D1유전자의 전사인자로 작용하는 NOL1이 tankyrase 1에 의하여 poly(ADP-rybosyl)ation되고 NOL1 단백질의 안정성이 조절된다는 사실을 발견하여 암세포의 세포주기를 제어할 수 있는 새로운 조절기작을 규명하였다. RNA 결합단백질인 HuR와 텔로미어 결합단백질인 TIN2의 발현조절에 의하여 미토콘드리아에서 ROS의 생성이 증가하여 세포노화를 촉진시키는 기작을 규명하여 암세포에서 세포노화를 유도할 수 있는 제어 기술 개발에 활용한다.
◦ 당결핍 상황에서 미토콘드리아 ATP 생성의 증가는 SIRT1의 활성화에 의한 미토콘드리아 생성의 증가에 기인된다는 사실을 확인하였다. 그러나 당결핍 상황에서 autophagy flux block과 미토콘드리아 elongation 때문에 SIRT1에 의한 mitophagy는 발생하지 못하여 질이 낮은 미토콘드리아의 축적을 확인하였다. 당결핍 상황에서 lysosomal acidity의 감소로 autophagy flux block이 발생하였고 이는 ATM의 작용을 억제하여 lysosomal proton pump를 활성화하여 개선할 수 있음을 확인하였다.
◦ 피부 광노화에서 SIRT1의 기능을 규명하고 신규 SIRT1 activator인 MHY2008을 발굴하였다. 피부 섬유아세포와 인공피부세포에서 MHY2008의 피부 광노화기전과 개체 노화 제어 기전을 규명함으로써 노화제어 화장품 및 신약 개발을 위한 기초연구에 중요한 자료로 활용한다.

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
◦ Aurora kinase A에 의한 TRF2 인산화 기능 및 tankyrase 1에 의한 NOL1의 poly(ADP-rybosyl)ation 기능을 규명하고 RNA 결합단백질인 HuR에 의하여 텔로미어 결합단백질인 TIN2의 발현조절이 조절되어 미토콘드리아에서 ROS 생성이 증가하는 기작을 규명하여 노화 및 암세포에 적용함으로써 새로운 생명현상을 규명하는 과학기술적인 파급효과 뿐 아니라 노화관련 난치병의 새로운 진단 및 치료법의 개발이라는 사회경제적 파급효과를 달성한다.
◦ Mitophagy 활성 기작 규명을 통하여 세포의 건강한 대사활동을 제시하는 가이드라인을 제공하고 신체노화과정에서 lipofuscin의 생성기전 이해를 도모하여 이를 제어하는 방법을 제시한다.
◦ SIRT1 activator 화합물인 MHY2008을 pharmacophore에 기반한 신규 화합물을 합성하고 효능 및 작용기전을 규명함으로써 노화제어 화장품 및 신약개발 체계를 구축하고 고부가가치 산업화를 통해 경제 활성화에 기여한다.

(출처 : 요약문 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 4
• 목차 ... 5
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 2. 연구수행 내용 및 성과 ... 7
• 3. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 29
• 3-1. 목표 ... 29
• 3-2. 목표 달성여부 ... 29
• 3-3. 목표 미달성 시 원인(사유) 및 차후대책(후속연구의 필요성 등) ... 33
• 4. 연구개발성과의 활용 계획 등 ... 33
• 붙임. 참고문헌 ... 34
• 끝페이지 ... 37