보고서 정보
주관연구기관 |
경북대학교 KyungPook National University |
연구책임자 |
송경식
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2017-11 |
과제시작연도 |
2016 |
주관부처 |
미래창조과학부 Ministry of Science, ICT and Future Planning |
등록번호 |
TRKO202000007697 |
과제고유번호 |
1711043352 |
사업명 |
개인연구지원 |
DB 구축일자 |
2020-09-26
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키워드 |
아브로니아.배양세포.C-메틸이소플라본.뇌세포보호.치매.혈관염증.유기합성.흡수/대사/분포/배설.패혈증.Abronia nana.Culture cell.C-methylisoflavone.Neuroprotection.Dementia.Vascular inflammation.Organic synthesis.ADME.Sepsis.
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초록
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□ 연구의 목적 및 내용
- 세포수준의 학술적 연구에서 종료될 수 있는 연구결과의 연속성 유지 및 성과의 확산
○ 선행연구 결과 미량 얻어진 신규 천연물 C-methylisoflavone 계열 화합물의 합성.
○ 합성한 화합물을 이용한 in vivo 항치매 활성 평가로 선행연구 결과의 연속성 유지.
○ 치매 발병기전의 일종인 혈관 염증성 모델에 대한 in vitro / vivo 활성 평가 및 기전 연구를 추가하여 염증성 치매, 또는 패혈증 치료용 유효물질로 성과 및 용도 확산.
□ 연구결과
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□ 연구의 목적 및 내용
- 세포수준의 학술적 연구에서 종료될 수 있는 연구결과의 연속성 유지 및 성과의 확산
○ 선행연구 결과 미량 얻어진 신규 천연물 C-methylisoflavone 계열 화합물의 합성.
○ 합성한 화합물을 이용한 in vivo 항치매 활성 평가로 선행연구 결과의 연속성 유지.
○ 치매 발병기전의 일종인 혈관 염증성 모델에 대한 in vitro / vivo 활성 평가 및 기전 연구를 추가하여 염증성 치매, 또는 패혈증 치료용 유효물질로 성과 및 용도 확산.
□ 연구결과
- C-Mehtylisoflavone 합성
○ 3,5-Dimethoxy-4-methylphenol을 출발 물질로 하여 A. nana 유래 신규 C-methylisoflavone인 boeravinone Y를 합성 (98% 이상의 순도확보).
- 항혈관 염증 및 항패혈증 활성 평가 (boeravinone X 및 Y)
○ 패혈증 마우스 모델에서 boeravinone X (53 μg/kg)와 Y (56 μg/kg)에 의해 마우스 생존율이 60% 까지 증가.
○ 혈장 내 AST, ALT, creatine, blood urea nitrogen, LDH, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, 및 monocyte chemoattractant protein-1 감소.
○ 대식세포 (macrophage) 활성 증가에 의한 복막액과 혈액 내 박테리아 수 감소 (boeravinone Y).
○ 인간탯줄정맥내피세포 (HUVEC)에서 LPS로 유도된 high mobility group box 1 (HMGB1)의 분비 감소, HMGB1으로 유도된 TLR 2, TLR 4 및 receptor for advanced glycation end products (RAGE)의 발현 억제.
○ HUVEC 및 패혈증 모델에서 막투과성 감소.
○ HUVEC에서 HMGB1으로 유도된 세포부착분자 (VCAM-1, ICAM-1 및 E-selectin)의 발현 억제, 호중구 부착 및 migration index 감소. 패혈증 모델에서 복막강 내로의 백혈구 이동 억제.
- 항치매활성 기전 연구 (mirabijalone D 및 boeravinone E)
○ 전염증성 사이토카인 IFN-γ 유도 마우스 미세아교세포 (BV2) 염증반응에서 IL-6와 TNF-α의 생성 감소.
○ Mirabijalone D는 anti-CD3와 anti-CD28으로 유도된 마우스 splenocytes의 염증반응을 억제 (IFN-γ+CD4+ 및 IFN-γ+CD8+ T cell 감소, IFN-γ 분비 감소).
○ β-Secretase 억제를 위한 C-methylisoflavone 골격 C-3 위치 -OH group의 중요성.
□ 연구결과의 활용계획
- 희귀 골격을 가진 boeravinone Y의 합성법이 확립된 만큼, in vitro 및 in vivo 수준에서의 항혈관 염증 및 항패혈증 기전 연구 결과를 토대로 약물성 판단을 위한 추가연구를 수행하여 전임상 후보물질로서의 가능성을 높일 계획.
- Mirabijalone D와 boeravinone E의 in vitro 데이터를 보충하여 신경퇴행성 질환 발병기전 중 염증반응에 대한 조절 효과를 in vivo 수준에서 밝히고, 신경퇴행성 질환 치료를 위한 항염증제 개발에 새로운 화합물 골격을 제시할 계획.
(출처 : 한글요약문 4p)
Abstract
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□ Purpose& contents
- Securing connectivity and distribution of previous achievement, which can be ended as an academic interest
○ Organic synthesis of C-methylisoflavones which exist in trace amount in nature
○ Securing research continuity by evaluating in vivo anti-dementia effect
○ En
□ Purpose& contents
- Securing connectivity and distribution of previous achievement, which can be ended as an academic interest
○ Organic synthesis of C-methylisoflavones which exist in trace amount in nature
○ Securing research continuity by evaluating in vivo anti-dementia effect
○ Enlargement of usage by evaluating the effect of synthetic C-methylisoflavones on vascular inflammation which is involved in dementia and sepsis mechanism
□ Result
- The organic synthesis of C-methylisoflavone
○ Establishment of boeravinone Y synthesis using 3,5-dimethoxy-4-methylphenol as a starting material (the purity of final product boeravinone Y, ≥ 98%).
- Examination of anti-vascular inflammation and anti-septic effects (boeravinone X and Y)
○ The increment of survival rate up to 60% by administration of boeravinone X (53 μg/kg) and Y (56 μg/kg) in the CLP-induced sepsis mouse model.
○ The reduced levels of inflammatory markers including AST, ALT, creatine, blood urea nitrogen, LDH, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, and monocyte chemoattractant protein-1 in plasma.
○ The decreasing in the total baterial counts in both of blood and peritoneal fluid via macrophage activity.
○ The inhibition of high mobility group box 1 (HMGB1) releasing induced by LPS in HUVEC, and the suppressive effects on the HMGB1-induced expressions of TLR2, TLR4, and receptor for advanced glycation end products (RAGE).
○ The reduced permeability in the HUVEC and sepsis model.
○ The inhibition of cell adhesion molecule expressions (VCAM-1, ICAM-1, and E-selection), the reduction of neutrophil adhesion as well as migration index, and the decreasing in the migration of leukocytes into the retroperitoneal in the sepsis model.
- Evaluation of anti-dementia mechanism (mirabijalone D and boeravinone E)
○ The reduced IL-6 and TNF-α levels in the IFN-γ-induced mouse microglia BV2 stimulation.
○ The suppressive effect of mirabijalone D in anti-CD3/CD28-induced stimulation of mouse splenocytes (decreasing in the IFN-γ+CD4+ and IFN-γ+CD8+ T populations, and the reduction of IFN-γ production).
○ The importance of -OH group at C-3 in C-methylisoflavone skeleton for inhibition of β-secretase.
□ Expected Contribution
- Using as pre-clinical candidates
○ Development of PCC for anti-vascular inflammation and anti-sepsis (boeravinoneY).
- Additional in vitro and in vivo studies for anti-inflammatory dementia
○ Mirabijalone D and boeravinone E.
(출처 : SUMMARY 5p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 목차 ... 2
- 연구계획 요약문 ... 3
- 연구결과 요약문 ... 4
- 한글요약문 ... 4
- SUMMARY ... 5
- 연구내용 및 결과 ... 6
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
- 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7
- 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 9
- 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 28
- 5. 연구결과의 활용계획 ... 33
- 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 33
- 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 34
- 8. 참고문헌 ... 34
- 9. 연구성과 ... 35
- 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 37
- 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 37
- 12. 기타사항 ... 37
- [별첨1] 대 표 연 구 실 적 ... 38
- [별첨2] 세부 목표 관련 증빙 ... 51
- 끝페이지 ... 56
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