초록 ▼

종양진화온어칩을 이용한 방사선저항성 제어기술개발
1. 3D culture cancer cell characteristics 분석
- ESCC cell lines 3D culture를 통해 sphere formation ability를 확인한 결 과 TE - 4 , TE-8, TE-10 cell의 sphere formation이 확인되었음
- 3D culture를 통해 Spheroid가 만들어 졌을 때 유전자 변화를 확인하여 CD133, ITGA6 등과 같은 stem cell surface marker나 SOX2등의

종양진화온어칩을 이용한 방사선저항성 제어기술개발
1. 3D culture cancer cell characteristics 분석
- ESCC cell lines 3D culture를 통해 sphere formation ability를 확인한 결 과 TE - 4 , TE-8, TE-10 cell의 sphere formation이 확인되었음
- 3D culture를 통해 Spheroid가 만들어 졌을 때 유전자 변화를 확인하여 CD133, ITGA6 등과 같은 stem cell surface marker나 SOX2등의 Stem cell marker등의 발현이 증가되고 있음을 확인하였음
2. Microfluidic cell culture condition상태에서 ESCC cell의 달라진 gene 변화를 확인하기 위해 chip, pump, assembly로 구성된 microfluidic system을 구성함
3. Flow culture condition에서의 cell
- Static과 flow culture상태에서의 cell growth와 morphology확인하고 달라지는 marker gene의 발현을 분석하여 key molecule 찾아냄
4. Culture방법에 따른 Radiation 조사 반응성 분석
- Static과 flow culture상태에서의 6, 12 Gy의 방사선을 조사했을시 달라지는 cell morphology와 apoptosis경향 분석하여 방사선반응성의 변화를 확인함
(출처 : 요약서 5p)

Radiosensitizer로써의 적절한 Zolendronate dosage 확인 및 Animal PET을 이용한 효과 분석
본 연구는 골육종 세포주를 이용하여 Radiosensitizer로써의 적절한 zolendronate dosage를 확인하고 이러한 용량으로 in vivo 실험을 진행하여 animal PET을 이용하여 그 효과를 확인하고자 하였다. 동물 세포주에서의 확인된 결과를 임상 시험으로 연결하려면 중간단계로 동물 실험이 필수적이다. 이를 위해 연구자들은 osteosarcoma cell line을 이용한 orthotopic mouse model의 구축이 필요하다 판단하였고, KHOS cell line을 이용하여 성공적으로 구축하였다. 이전 실험에서 gross tumor volume 이 실험군과 대조군에 큰 차이를 보이지 않아 추가적으로 high dose 의 zolendronate를 쥐에 주입하였으나, 이 dose 는 쥐에서 lethal dose 임이 확인되었다.
(출처 : 요약서 33p)

3D 배양 기법을 활용한 방사선 유도 종양-혈관세포 상호작용 연구
· U87, U373과 같은 glioma cancer cells과 사람뇌모세혈관(Human brain microvascular endothelial cells, HBMVECs)을 이용하여 각각의 종양 및 혈관의 3D 배양 확립
· 혈관세포(ECs)와 암세포주의 상호작용을 관찰할 수 있는 3D 배양법은 collagen을 이용하는 방법을 사용함. U87과 U373 세포주 각각 또는 이 세포주와 혈관세포를 혼합하여 collagen의 농도에 따라 sphere를 형성함.
· 혈관을 타겟으로 할 수 있는 물질 중에 항암 효과를 지니는 물질을 먼저 선별하였음. 대표적으로 현재 제2형 당뇨병 치료제로 잘 알려진 Metformin은 AMPK의 활성을 증가시켜 항암제의 효과를 지닌다는 보고가 많이 있고 방사선병용치료 효과도 있기 때문에 혈관과 관련된 약물의 선별이 방사선치료에 큰 도움이 되리라 예상하였음. 선별된 하나의 약물로 Dofetilide가 있으며, 이 물질은 부정맥 치료제로 사용되는 물질로 hERHK+ channel을 억제하여 암세포의 노화 및 사멸을 유도할 수 있을 것으로 예상되어짐. 방사선에 저항성을 지니는 두경부암 U87에 대해 Metformin과 Dofetilide의 항암효과를 측정한 결과 다른 암종에 비해 현저하게 낮은 항암효과를 나타내었음. 그러나, Dofetilide의 경우가 Metformin 보다 조금 더 항암효과가 있는 것으로 나타났고, 그 유효 효능 농도 또한 1000배가량 낮은 것으로 확인되었음
· 3D 배양 종양-혈관세포 상호작용에서 Dofetilide의 효과를 확인하고자 암세포와 혈관세포의 공배양 기술을 토대로 3D 배양을 시행하였으며 이 organoid에서 Dofetilide 10uM를 처리하여 sphere의 크기를 비교하였음. Dofetilide를 처리한 organoid의 크기가 대조군보다 많이 줄어든 것(직경 15% 감소)을 확인할 수 있었음
(출처 : 요약서 56p)

자궁경부암 세포 이종이식 마우스 모델에서 온열 치료와 방사선 치료의 종양성장지연 분석 및 폐전이능 연구
온열 치료는 소규모의 후향적 연구는 있으나, 아직 임상적인 근거를 인정받지 못하고 있어 급여 항복이 되지 못하고 있으나, 본 연구를 통하여 온열 치료와 방사선의 병합치료 시, 항종양 효과가 있은 것으로 관찰되어, 자궁경부암 환자 중 일차 동시 화학방사선 요법을 받는 FIGO stage 2B 이상의 환자들에게 온열 치료를 병합하는 임상시험을 제안 할 수 있는 근거가 마련되었다고 할 수 있다.
(출처 : 요약서 85p)

CHEK2 유전자변이와 갑상선암과 유방암
갑상선암과 유방암을 같이 있었던 여성 환자 40명과 이와 나이가 비슷한 갑상선만 있었던 여성 환자 80명에서　CHEK2, PARP4 유전자변이를 분석함. 전체 환자 120명에서 CHEK2, PARP4 유전자변이가 발견되지 않음. 우리나라에서 CHEK2, PARP4 유전자변이는 빈도가 낮아 갑상선암과 유방암의 동시 발생에 영향을 미친다고 하더라도 그 영향이 미미할 것으로 판단됨. 우리나라에서 갑상선암과 유방암의 동시 발생에 유전적 인자의 영향이 높지 않을 것으로 판단됨.
(출처 : 요약서 99p)

담도암에서 해부학적 발생 위치에 따른 암 줄기세포관련인자 (Cancer Stem cell marker) 발현양상과 술후 예후와의 관련성 연구
담도암은 담도의 상피세포에서 발생하는 원발성 암으로 아직까지 수술이외의 치료방법이 개발되지 않아 불량한 예후을 보이고 있다. 1992년부터 2011년까지 본원에서 근치적 절제술을 받은 담도암 환자를 대상으로 임상 병리학적 특성 및 담도암 줄기 세포 표지자 CD133 의 발현 양상을 알아보고 술 후 예후와의 관련성을 알아보았다. Hilar cholangiocarcinoma, 50예, distal cholangiocarcinoma, 54예, Gallbaldder cancer, 33예 였으며, 5년 생존율은 각군마다 17.4%, 55.0%, 76.3%로 유의한 차이가 있었다.
Cholangiocarcinoma cell line 인 HuCCT1 cell에서 CD133 knock-down group에서 proliferation과 migration activity가 감소됨을 확인하였다. 담도암의 해부학적 부위에 따른 cancer stem cell biomarker 의 발현 양상과 장기간 추적된 임상 정보를 바탕으로 예후인자와 예측인자는 규명하여 향후 항암화학요법이나 방사선요법 등의 적용과 개발에 있어서 기초 임상 자료로 사용한다.
(출처 : 요약서 118p)

환자 유래 mini-gut을 이용한 대장직장암 항암방사선 맞춤치료 기술 개발
● 환자의 대장 종양 조직을 이용하여 human tumor organoid의 제작이 가능함을 전향적 임상실험을 통해 입증함.
● 환자 유래 organoid의 banking이 가능하도록 freezing, thawing 기술 및 adenovirus를 이용한 유전자도입 기술을 획득함.
● 쥐 소장 organoid를 이용하여 방사선장염시 줄기세포보호를 통해 회복을 빠르게 할 수 있음을 증명함.
(출처 : 요약서 141p)

면역치료와 방사선치료의 병합으로 유도된 항암면역효과 평가
Ⅳ. 연구개발결과
폐암동물모델을 이용하여 anti-PD-1 antibody와 방사선 치료의 병합요법이 암세포의 성장 및 동물의 생존에 미치는 영항을 평가하였고, 종양 부위의 국소방사선 조사가 종양 성장 억제에 효과가 있음을 확인할 수 있었고 anti-PD-1 antibody 단독의 항암효과는 미미하며, anti-PD-1 antibody와 방사선의 병합처리 시에도 효과증대는 나타나지 않음을 확인하였다.
(출처 : 요약문 173p)

복부방사선 조사가 췌장내분비기능에 미치는 영향 및 관련기전에 관한 연구
본 연구는 방사선 조사가 췌장소도의 기능에 미치는 영향을 조사하고 이에 영향을 주는 영양요인 및 여러 대사작용제의 방사선 손상에 대한 보호효과를 평가하고자 하였다. 췌장 베타세포의 생존능은 5-10 Gy의 방사선 조사에 의해 유의하게 감소하며 인슐린 분비능은 5 Gy 이하의 방사선 조사에도 50% 이상 감소한다. 포도당 독성과 지질 독성은 방사선에 의한 베타세포 손상을 악화시키며 이러한 영향은 활성산소와 무관하게 일어난다. 대사작용제 중 rosiglotazone (RSG)은 지질독성에 의한 방사선 손상 악화를 완화시키며 고농도 metformin과 alpha-lipoic acid (ALA)는 방사선 손상에 대해 보호 효과를 보이나 이러한 효과는 지질독성 환경에서는 감소한다. ALA/RSG의 보호효과는 ER stress pathway중 ATF4/CHOP 경로 활성화와 관련이 있는 것으로 생각된다. 결론적으로 방사선 조사에 의한 베타세포 손상은 지질독성에 의해 악화되며 ALA와 RSG를 이에 대한 예방약제로 고려해 볼 수 있다.
(출처 : 요약서 194p)

EGFR 돌연변이 폐암에서 IGF-1 발현과 방사선치료 효과
IGF-1으로 인한 신호전달 체계는 EGFR과 crosstalk이 존재하며, EGFR 돌연변이 폐암에서는 wild type에 비해 증가된 IGF-1 발현이 보고되었다. 뿐만 아니라 IGF 신호계의 활성화는 TKI 내성에도 관여하는 것으로 알려져 있다. 그러나, EGFR 돌연변이 폐암에서 활성화된 IGF 신호계의 역할은 밝혀지지 않았다. 본 연구는 동양인 여성에서 많이 발견되는 EGFR 돌연변이 폐암 세포주 실험과 대상군의 임상양상을 분석하여 IGF-1 발현이 갖는 의미와 방사선치료와 연관성을 고찰하고자 하였다.
각 세포주에서 gefitinib 감수성을 확인 후 IGF-1의 영향을 평가하였으며, IGF-1 병용 처리시 gefitinib 불응성 세포주의 세포 증식 소견과 gefitinib 반응성 세포주의 감수성 소실을 관찰하였다. 또한 이에 따른 단백질의 발현을 분석하였을 때 IGF-1 노출에 따라 AKT 발현이 증가되는 소견이 관찰되었다.
추가적으로 PC9 세포주에서 IGFR Ab (OSI-906) 및 AKT inhitor (LY294002) 노출에 따른 세포증식을 관찰하였다. 또한 방사선처치가 된 세포주 실험에서도 IGF-1 노출에 따른 cell death 차이를 확인 후 추가 약제에 대한 반응을 고찰하였다. EGFR 돌연변이 폐암을 대상으로한 임상 양상은 추후 추가적인 연구를 지속할 예정이다.
(출처 : 요약서 228p)

갑상선 미분화암 및 유두상에서 Notch 신호기전의 역할 규명 및 임상적 유용성 평가
1. Notch 신호전달 기전이 갑상선 미분화암 및 유두상암에서 미치는 역할을 세포주를 이용하여 확인함
2. Notch 신호전달 기전의 활성화 여부 확인 뿐 만 아니라 이러한 Notch 신호 전달 기전과 관련되어 있고 갑상선 암화기전에 상호 영향을 미치는 또 다른 상위 또는 하위에 위치하는 분자적 인자에 대해 파악함
3. 수술 후 얻은 조직을 대상으로 하여 Notch 신호전달 기전의 할성화 여부를 확인함
(출처 : 요약서 245p)

간암 오가노이드 모델 구축과 방사선 저항성에 관한 연구
여러 간암세포주 (Huh7, Hep3B, PLC/PRF/5, HepG2)와 혈관내피세포, 섬유소세포 및 성상세포를 섞어서 다세포 종양 오가노이드 모델을 확립하였다. 일반적인 배지를 이용하여 배양하였을 때 Hep3B를 이용한 다세포 오가노이드가 시간 경과에 따른 성장과 밀도의 증가의 측면에서 가장 좋은 모델이었다. 배양 방법으로 hanging drop 방법보다는 low-binding plate를 이용하는 방법이 적합하였고 오가노이드의 2차원 면적 측정을 통한 반응성 및 성장 측정을 통해 항암방사선치료 효과 평가법을 확립하였다. 방사선 조사에 의한 오가노이드 성장을 측정하였을 때 용량 의존적으로 성장이 억제되는 것을 보였고 항암제인 sorafenib과의 병합치료에서는 뚜렷한 병합 효과는 관찰되지 않았다. 단층 배양한 세포와 단세포 3차원 배양한 스페로이드 그리고 다세포 간암 오가노이드 모델에서 종양 줄기세포 마커(Nanog, Oct4, Sox2, CD44, CD133)의 발현을 비교하였는데 CD44의 발현이 다세포 종양 오가노이드 모델에서 유의하게 증가되어 있는 것이 관찰되었다. 누드 마우스에 단층배양 종양세포와 단세포 3차원 배양한 스페로이드 그리고 다세포 간암 오가노이드를 각각 xenograft 하였는데 종양의 성장이 관찰되지 않았다. 추후 조건의 수립이 필요할 것으로 보인다.
(출처 : 요약서 285p)

척추 육종의 악성화 및 방사선 저항성 형성 과정에 있어 chemokine receptor 4 의 역할에 관한 연구
척삭종의 두 가지 형태 즉, low grade malignancy인 conventional type과 high grade malignancy인 dedifferentiated type 두 가지 cell line에서 CXCR4의 발현을 관찰하여 CXCR4가 chordoma의 type 결정에 영향을 미치는지, 암세포의 줄기화 (stemness)와 carcinogenesis mechanism에 관여하는지 여부를 조사하였고, 그 결과 differentiated type 세포에서 CXCR4의 발현이 높았으며, CXCR4+ 세포가 – 세포에 비해 줄기화가 높고 in vitro와 in vivo에서 방사선 저항성이 높았음.
(출처 : 요약서 318p)

간암에서 고선형에너지전달 방사선과 메트포민의 병합치료 연구
- 간암 이종이식 마우스 모델에서 고선형에너지전달 방사선(중성자)치료와 함께 메트포민 복용시 종양성장 및 원격전이 양상을 관찰
- 간암 환자 대상 방사선치료 및 메트포민 병합 치료시 혈중 면역 관련 지표 스크리닝 및 변화 양상 관찰
- 간세포암 이종이식 마우스 모델에서 중성자와 메트포민 병합 치료시 감마선을 이용한 경우보다 종양성장 및 원격전이가 유의하게 감소되는 것을 관찰
- 정위체부방사선치료를 받는 간암 환자의 혈중 면역 관련 지표 중에 CD40 ligand level은 방사선 치료 전후에 감소하는 양상이 관찰되었고, MIP-1 alpha와 IL-6 level은 방사선치료 전후에 의미 있는 변화가 없었음
- 면역조직화학염색을 통해 X-선과 메트포민 병합 치료시 VEGF, MMP의 조직내 표현이 유의하게 감소되는 것을 관찰
(출처 : 요약서 336p)

Casein Kinase 1 (CK1)의 발현과 간세포암과의 연관성에 관한 연구
본 연구는 간세포암과 casein kinase type 1 alpha (CK1α)의 발현과 간세포암과의 관계를 규명하고자 시행되었다. 간암세포주를 이용한 실험에서 CK1α의 발현을 억제한 세포주는 control 세포주에 비하여 proliferation 및 colony forming activity가 억제되는 것이 확인되었다 (p<0.05). 냉동 보관된 간세포암 환자 조직에 대한 실험에서 15명의 환자 중 12명의 환자에서 간세포암 조직에서 CK1α의 발현이 정상 간조직에 비하여 증가되어 있었고 3명의 환자에서는 발현에 차이가 없었다.
(출처 : 요약서 371p)

EGFR발현 두경부 세포주를 이용한 모델에서 Cisplatin과 ¹⁷⁷Lu-PCTA-Cetuximab을 이용한 병합요법 증강효과 탐색에 관한 연구
○ Cetuximab 단독 면역치료 이후 발생하는 tumor growth rebound 현상에서 ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab를 이용한 RIT의 치료효과를 보고자 함. Cetuximab 단회 투여군 및 반복투여군에서 각각 14일, 24일 이후에 tumor 의 regrowth를 보인 반면 RIT 치료군은 42일까지도 regrowth를 보이지 않아서 RIT가 tumor rebound phenomenon을 억제할 수 있음을 확인함.
○ 보유하고 있는 두경부암 세포주에서 cisplatin에 대한 IC50값에 따라 sensitivity를 나누고 각각 EGFR pathway 의 변화를 확인함.
○ Cisplatin 저항성 두경부암 세포주 구축에 있어서 저용량의 cisplatin에서 배양을 시작해서 IC50값에서도 90% 이상 생존률을 보이는 세포주 구축. 향후에 동물모델에서 tumorigenesis를 확인예정.
(출처 : 요약서 397p)

한국원자력의학원 내원환자에 대한 암등록 및 DB구축
우리나라는 최근 암 발생률 및 사망률이 급격히 증가하고 있어 사회적인 문제로까지 대두되고 있어 암에 대해 새로운 치료방법 개선을 위하여 전향적, 후향적 임상연구를 수행하여 종합치료법을 개발하고, 각 치료기법과 치료기법 선택에 따른 치료성적을 연구하여 표준 진료지침을 제시하는 것이 필요함.
암환자에 대한 임상데이터베이스를 구축함으로써 암 환자의 임상 정보, 치료 경과 및 결과에 대한 정보를 일원화하여 환자 진료의 효율성을 극대화시키고, 새로운 임상연구 계획 수립에 도움이 되는 신뢰성이 있는 자료를 제공받을 수 있으며, 각 임상과의 자료를 유기적으로 결합, 공유하여 이를 이용한 임상연구가 효율적으로 이루어질 수 있으며 기존의 임상데이터베이스 체계를 좀 더 효율적이고 의료진이 쉽게 활용할 수 있는 형태로 개선하여 임상시험과 임상이행연구에 효율적으로 활용가능 하도록 개선할 필요가 있다.
암에 대해 새로운 종합치료법을 개발하고, 각 치료기법과 치료기법 선택에 따른 치료성적을 연구하여 표준 진료지침 확립해야 한다.
(출처 : 요약서 425p)

폐암 방사선 항암치료에 있어서 Autophagy 관련 유전자 조절의 효과
발암과정과 암 치료 효과 측면에서 autophagy의 중요성과 autophagy 조절 약제들의 효과에 대한 연구는 폐암에서 아직 미천한 상황이다. 본 연구에서는 먼저 비소세포폐암 세포를 대상으로 다양한 autophagy 관련 유전자들을 검색하고 확보해 나가면서, 방사선치료로 유발되는 autophagy 관련 유전자들의 후성유전학적 변화를 관찰하고자 하였다. 두 번째로 이 유전자들의 조절이 폐암 세포의 생존과 방사선감수성에 각각 어떠한 영향을 미치는지를 살펴보고 이 과정에서 나타나는 폐암세포의 여러 가지 변화를 분석하여 새로운 폐암 치료 기전으로서의 효용 가능성을 살펴보고자 하였다. 세 번째로 기존의 방사선/항암치료에 내성을 보이는 폐암세포에서 autophagy 관련 유전자 조절의 효과를 분석하여 내성 극복의 전략이 될 수 있는지를 알아보고자 하였다. 마지막으로 폐암 동물모델을 확립함으로써 autophagy 관련 유전자 조절의 생체효과를 분석하고 향후의 추가 연구에 도움을 얻고자 하였다.
연구 결과, 비소세포폐암 세포주에 방사선을 조사한 뒤 autophagy 관련 단백들이 용량 의존적으로 변화함을 확인할 수 있었다. 이 과정에서 autophagy 조절에 관련된 histone 단백들에 대한 메틸화의 증가(H3K4me3, H4K20me3) 및 아세틸화의 감소(H3K56ac, H4K16ac)를 확인할 수 있었다. 나아가, 이러한 후성유전학적 변화에 의해 직접적으로 조절되는 autophagy 관련 유전자들을 특정하였다.
siRNA/shRNA를 이용하여 autophagy를 억제하면 세포에 따른 방사선 감수성의 변화를 관찰할 수 있었고, 세포별로 사멸에 다른 영향을 나타내었다. 세포의 생장이 저해될 정도의 방사선이 조사된 뒤에도 살아남을 뿐 아니라 대조군 세포와도 비슷한 생장률을 나타내는 방사선 내성 세포들을 획득하였으며, 이 세포들에 대한 mRNA-sequencing을 진행하여 발현에 차이를 보이는 autophagy 관련 유전자들을 확인하였다. 비소세포폐암 세포주를 쥐 늑골 사이에 이식하고 부검하여 확인하는 방법으로 orthotopic lung cancer model을 확립할 수 있었다.
(출처 : 요약서 476p)

특이적 신호전달제어를 통한 난치성 유방암의 생물학적 특성 규명 및 이를 이용한 방사선치료 전략 개발
내분비 치료 및 HER2 표적치료, 특히 방사선 치료 저항성에 관여하는 유전인자 혹은 단백인자의 발굴을 통해 향후 임상에서 치료 저항성이 예측되는 환자들에 대한 치료 결과를 예측하고 치료 계획의 수립하는데 실제적으로 이용될 수가 있음. 이를 위해 이미 완성된 유방암 통합 정보 시스템을 유지 갱신하고 2차 Tissue microarray를 제작함으로써 실험실에서 발굴된 결과물에 대한 임상적 검증을 수행하였음. 이를 통해 SCI 급 논문 7편을 게재하였음
(출처 : 요약서 512p)

인간화 생쥐 모델을 이용한 저선량 방사선의 면역 영향 연구
저선량 방사선이 인체에 미치는 영향을 인간을 대상으로 연구를 수행하는 데에는 기술적, 윤리적인 많은 제약이 있는데, 인간의 면역 체계를 갖춘 인간화 마우스가 이러한 연구에 적절하다고 판단된다. 1차연도 연구는 국내 및 국외의 인간화 마우스 연구 현황을 파악하고 최신의 실험동물 연구 기법 및 실험 기법을 적용함으로서 현재의 실험실 환경에서 적용 가능한 인간화 마우스 실험의 기반 마련하였으며, 이를 활용 하여 NSG mice에서 인간 제대혈 유래 CD34+ 조혈모세포의 생착을 확인하였다. 본 연구는 인간화 마우스를 이용한 저선량 방사선의 인체 면역기능에 대한 영향 평가 자료를 확보함으로써, 현재 일반들이 가지고 있는 방사선에 대한 지나친 공포로 개인 및 사회가 지불하는 비용이 경감될 것으로 기대되며 원자력 병원, 원자력의학 연구소, 국가 방사선 비상진료센터 간의 시너지로 혈액암, 고위험위군 방사선 산업 종사자, 저선량 방사선 상담자 등 신수요 창출 효과가 기대된다
(출처 : 요약서 539p)

miRNA분석을 통한 방사선저항성 조절기작 규명 및 임상 진단용 활용기술 개발
1. miRNA와 target gene분석을 통한 방사선 반응성 조절 기작 및 임상진단 활용기술 개발을 위한 연구 수행
2. 연구결과
가. miR-338-5p에 의한 방사선 저항성 조절
○ microarray를 통해 방사선 저항성 세포주에서 발현 변화된 후보 miRNA 선별
○ miR-338-5p의 타겟유전자와 방사선 저항성 조절과정 in vitro 규명
○ 식도암 mouse model에서의 miR-338-5p의 radiosensitizer로서의 가능성 in vivo 확인
나. miR-148a-3p에 의한 방사선 저항성 조절
○ 방사선 저항성 세포주에서 새롭게 발굴된 miR-148a-3p의 조절능 및 target gene 확인
○ miR-148a-3p에 의한 HSP90-Her2 complex 방사선 저항성 조절 기전 연구
다. Serum miRNAs 분석을 통한 임상적용 가능성 확인
○ Serum의 exosome 분리하고 exosome miRNA 정량 방법 확립
3. 활용 계획
발굴된 miRNA와 target gene의 조절 메카니즘을 통해 radiotherapy의 치료효과 예측 및 증진에 활용 할 수 있음
(출처 : 요약서 577p)

Abstract ▼

종양진화온어칩을 이용한 방사선저항성 제어기술개발
IV. Result of research
1. 3D culture cancer cell characteristics
○ Analysis of TE-4, TE-8, TE-10 cell sphere formation
○ Stem cell surface marker(CD133, ITGA6) and Stem cell marker(SOX2) expression increased in 3D sphere cell
○ Stem cell marker expression in

종양진화온어칩을 이용한 방사선저항성 제어기술개발
IV. Result of research
1. 3D culture cancer cell characteristics
○ Analysis of TE-4, TE-8, TE-10 cell sphere formation
○ Stem cell surface marker(CD133, ITGA6) and Stem cell marker(SOX2) expression increased in 3D sphere cell
○ Stem cell marker expression increase in 3D cultured cell after radiation treatment
2. Microfluidic system conformation
○ Microfluidic cell culture condition setting using chip, pump, and assembly
3. Flow condition cultured cell
○ Cell growth and morphology of static and flow culture
○ Analysis of marker gene expression in static and flow culture
4. Radiation sensitivity analysis
○ radiosensitivity analysis in static and flow culture after 6 Gy treatment
○ radiosensitivity analysis in static and flow culture after 12 Gy treatment
(출처 : SUMMARY 9p)

Radiosensitizer로써의 적절한 Zolendronate dosage 확인 및 Animal PET을 이용한 효과 분석
Ⅳ. Results
1. The radiosensitizing effect of zolendronate
We found that exposure of KHOS/NP osteosarcoma cells to 20 μM ZOL decreased the γ-radiation dose needed to kill 90% of cells. This radiosensitizing effect of ZOL was mediated through decreased mitochondrial membrane potential, increased levels of reactive oxygen species, increased DNA damage (as assessed by counting γ-H2AX foci), decreased abundance of proteins involved in DNA repair pathways (ATR, Rad52, and DNA-PKcs), and decreased phosphorylation of PI3K-Akt and MAPK pathway proteins (Raf1, MEK1/2, ERK1/2, and Akt), as compared to γ-irradiation alone.
2. The radiosensitizing effect of high dose zolendronate in osteosarcoma orthotopic model
We escalated the dose of zolendronate from 0.1 0.1 mg/kg/100ul to 10 mg/kg/100ul, 30 mg/kg/100ul. Namely, low and high dosage of zolendronate. All mice with high zolendronate dosage were killed. We identified that 30 mg/kg/100ul was lethal.
3. Evaluation of the therapeutic effect of zolendronate using animal PET We did not took the image of animal PET
(출처 : SUMMARY 37p)

3D 배양 기법을 활용한 방사선 유도 종양-혈관세포 상호작용 연구
Ⅳ. Results
1. Using a glioma cancer cells, such as U373, U87, sphere culture of glioma cancer cells in DMEM F12 medium was successful. 3D culture of vascular cell in metri gel was also established. The capillary formation of vascular cell was identified with microscope.
2. 3D co-culture of glioma cancer cells and vascular cells(ECs) was also accomplished in metri gel and with collagen using radiation.
3. We chose two substances (metformin and dofetilide) as radiosensitizer of brain tumor cell and vascular cell 3-D co-cultured model. We compared metformin to dofetilide on those effects as radiosensitizer. We found that dofetilide was far superior to metformin as radiosenstizer on U87 cell and HBMVECs 3-D co-cultured model.
(출처 : SUMMARY 59p)

자궁경부암 세포 이종이식 마우스 모델에서 온열 치료와 방사선 치료의 종양성장지연 분석 및 폐전이능 연구
Purpose : To investigate the synergistic effect of radiation with oncothermia in xenograft mouse model using cervical cancer cells
Methods : We made a xenograft mouse model with 5wk balb/c nude mouse. For tumor growth delay experiment, we divided the mice into 4 group; radiation, oncothermia, combined, control.
We chose five weeks old nude mice to transplant ME-180 cells into right flank. Oncothermia was given when tumor mass grew up to 7~8mm as mean diameter. Radiation was given under anesthesia up to 9 Gy. The size of mass was measured with caliper with two or three days interval.
Results : We calculated tumor growth delay with the interval between mass volume of 150mm³ and 900mm³. Until the day #33, 1) mass grew up to 1480mm³ in control, 2) 1104mm³ in radiation group, 3) 1232mm³ in oncothermia group, 4) 902mm³ in combination group. The time interval between tumor mass volume of 150mm³ and 900mm³ were as follows ; 1) 21 days in control, 2) 28 days in radiation group, 3) 24 days in oncothermia group, 4) 33 days in combination group. Therefore tumor growth delay was measured as 7 days in radiation group, 3 days in oncothermia group, and 12 days in combination group.
Conclusion : The combination group showed better response compared to radiation alone or oncothermia alone. We are going to propose a phase three multi-institutional randomized controlled trial for locally advanced cervical cancer patients through Korea Gynecologic Oncology Group.
(출처 : SUMMARY 87p)

CHEK2 유전자변이와 갑상선암과 유방암
Purpose Epidemiologic data suggested a genetic association between thyroid and breast cancer. However, little genetic factor is known Therefore, we investigated germline mutation that may be related to genetic factor of primary thyroid and breast cancer.
Materials and Methods Genomic DNAs were extracted from periphral blood which were given by KIRAMS radiation biobank. CHEK2 and PARP4 mutation were identified from blood of 40 women with thyroid cancer and breast cancer and age-matched 80 women with thyroid cancer only.
Results There was no CHEK2 and PARP4 mutation in all subjects (0%, 0/120).
Conclusion These results suggest that the frequency of CHEK2 and PARP4 mutation in Korean is too low to have a clinical implication.
(출처 : SUMMARY 101p)

담도암에서 해부학적 발생 위치에 따른 암 줄기세포관련인자 (Cancer Stem cell marker) 발현양상과 술후 예후와의 관련성 연구
Ⅳ. Results
The survival of extrahepatic cholangiocarcinoma showed different according to the primary anatomic site. We identified the decrease of proliferation, colony formation and migration activity in CD133 Knock-down HuCCT1 cell lines. Proliferation and cell survival were restricted after radiation in CD133 knock-down HuCCT1 cell lines.
(출처 : SUMMARY 121p)

환자 유래 mini-gut을 이용한 대장직장암 항암방사선 맞춤치료 기술 개발
Ⅳ. Results
65 patients with colonic neoplasm (adenoma and adenocarcinoma) were enrolled prospectively under the approval of IRB. Paired tissues of normal and neoplastic lesion were procuredthrough the biopsy or endoscopic resection during colonoscopic evaluation.
After measuring weight of tissue, crypts were isolated by EDTA chelation, washing with keratinocyte basal medium gold, suspended in Matrigel and grown in culture media containing EGF, noggin, R-spondin 1, and Wnt-3a. We measured the success rate of tumor organoids, duration of viable organoid, and proliferation rate using EdU staining, and then analyzed this data with several clinical parameters. Of the 49 patients’ specimens (till Sep 2016), success rate of paired organoids was 81.63% (40/49), success rate of passage was 95% (38/40). Success rate of first half was 70.8% (7/24), but its second half was 92% (2/25). Causes of failure were the inadequate culture media (5/9), small amount of isolated crypts (2/9), and bacterial contamination (2/9). The required amount of tissue was at least 0.07g, equivalent to twice biopsies. There was no correlation between success rate of tumor organoids and clinical factors such as age, sex, body mass index, location of tumor, pathology of tumor, level of mutated p53, and ki-67 index.
(출처 : SUMMARY 147p)

면역치료와 방사선치료의 병합으로 유도된 항암면역효과 평가
Ⅳ. Results
In mouse lung cancer model, radiation inhibited tumor growth and increased survival time when compared with control group, or anti-PD-1 antibody treatment group. However, no synergistic effect was observed in combined treatment of radiation and anti-PD-1 antibody.
(출처 : SUMMARY 174p)

복부방사선 조사가 췌장내분비기능에 미치는 영향 및 관련기전에 관한 연구
Recently, a few clinical studies reported that abdominal irradiation increases a risk of diabetes mellitus in childhood cancer survivors and leads to a decrease in beta cell function in adult cancer patients. Although adjuvant radiotherapy has frequently been exercised for intraabdominal malignancy, previous studies on beta cell dysfunction induced by radiation therapy are very sparse. In this study, we investigated beta cell damage and dysfunction induced by radiation and radioprotective effects of several anti-diabetic drugs and metabolic agents.
Results from our study showed that viability of pancreatic beta cell line (NIT-1) was decreased after exposure to radiation (5 – 10 Gy) and insulin-secretory function was impaired by irradiation at lower doses. In addition, lipotoxic condition and glucotoxic condition exacerbate beta cell damage induced by irradiation. Aggravating effects of lipotoxic condition on beta cell damage induced by radiation can be attributed to an increase in beta cell apoptosis and did not show an association with generation of reactive oxygen species (ROS). Rosiglitazone (0.01 mM) restored beta cell function from radiation injury in lipotoxic condition. In contrast, lipotoxic condition attenuated protective effects of metformin (0.5 mM) and alpha-lipoic acid (0.2 mM) against radiation injury.
High dose metformin, alpha-lipoic acid and rosiglitazone, all stimulated ATF4/CHOP expression of ER stress pathways in beta cells exposed to radiation.
In conclusion, we found that viability and insulin secretory function of pancreatic beta cells are impaired by radiation and that lipotoxic condition aggravates radiation injury of beta cells. It is likely that alpha-lipoic acid and rosiglitazone protect beta cells from radiation injury through activation of ATF4/CHOP pathway. These findings might help to preserve pancreatic endocrine function impaired by radiation therapy in cancer patients who are affected with metabolic derangements.
(출처 : SUMMARY 197p)

EGFR 돌연변이 폐암에서 IGF-1 발현과 방사선치료 효과
Introduction: The aim of this study is to investigate the significance of IGF-1 expression in EGFR mutant lung cancer using cell lines and analyzing clinicopathological data.
Methods: 1) in vitro study: EGFR mutated lung cancer cell lines were used and cells were treated with IGF-1. Western blotting was employed. MTT assay was applied to evaluate cell proliferation after IGF-1 exposure. Effect of IGF-1 and IGF-1 inhibitors on gefitinib sensitivity was analyzed
2) in vivo study: Data on patients with EGFR mutated lung cancers who received TKI treatment were collected. Immunohistochemical staining of IGF-1 and IGF-1R using tissue microarray were performed and their intensity was used to determine positivity. Clinical findings and their associations with IGF-1 and IGF-1R expression will be evaluated
3) evaluation of RT effect was performed in vitro study according to IGF-1 exposure
Results: : MTT assay in each cell line suggested additional effect of IGF-1 on cell proliferation. Cell proliferation after IGF-1 was observed in PC9 and HCC827 cell. Also, such findings were not observed after IGF-1 inhibiots. Decreased RT effect in cell line study after IGF-1 exposure was observed. Also, cell proliferation after IGF-1 inhibitors was observed. Analysis of clinicopathological data of patients with TKI treatment would be analyzed through further study.
Conclusions: Different cell proliferation were suggested in EGFR mutated lung cancer according to IGF-1 and IGF-1 inbititors. Decreased RT effect and its association with IGF-1 inhibitors were suggested.
(출처 : SUMMARY 231p)

갑상선 미분화암 및 유두상에서 Notch 신호기전의 역할 규명 및 임상적 유용성 평가
IV. Results
The expression of activated Notch1 was higher in ATC cases than in PTC cases.
Inhibition of Notch1 significantly reduced proliferation and migration of ATC cells, but not PTC cells. In addition, inhibition of Notch1 in ATC cells significantly reduced the expression of key markers of epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cells. Conversely, changes in the expression of these proteins were not observed in PTC cells.
(출처 : SUMMARY 250p)

간암 오가노이드 모델 구축과 방사선 저항성에 관한 연구
Ⅳ. Results and Proposal for Applications
HCC cells showed different characteristics in spheroid formation, maintenance, growth, and compactness. Culture media and types of stromal cells were very critical to spheroid formation and growth. Hep-3B and PLC/PRF/5 were able to form multicellular spheroids and Hep-G2 required fibroblast for stable spheroid formation. However, 3D culture of Huh7 was unsuccessful and required further optimization. Although spheroids continued to grow for 3 days after exposure to radiation, the size of spheroid began to decrease after that. Sorafenib inhibited the growth of Hep3B spheroid in a dose dependent manner. However, combination of sorafenib with radiation did not show any synergistic inhibition. The stem cell markers (Nanog, Oct4, Sox2, CD44 and CD133) especially CD44 were more highly expressed in multi cellular tumor organoid model. This model can be used for the testing of drugs and evaluation of resistance mechanism.
(출처 : SUMMARY 288p)

척추 육종의 악성화 및 방사선 저항성 형성 과정에 있어 chemokine receptor 4 의 역할에 관한 연구
Ⅳ. Result of project
1) The effect of CXCR4 knock-down on the self-renewal activity of DTC cells
2) Effect of CXCR4 knock-down on the radiation sensitivity of DTC cells
3) Comparative analysis of self-renewal of CXCR4 +/- DTC cells by cell sorting
4) Comparison of radiation sensitivity of CXCR4 +/- DTC cells by cell sorting
5) Comparative analysis of major survival and stem cell signaling mechanism of CXCR4 +/- DTC cells by cell sorting
6) In vivo radiation sensitivity study of DTC cells by CXCR4 inhibitor
(출처 : SUMMARY 320p)

간암에서 고선형에너지전달 방사선과 메트포민의 병합치료 연구
IV. Results
We observed combined treatment of neutron and metformin delayed tumor growth and inhibited distant metatases in the HCC mouse xenograft model, comparing to gamma ray. In addition, we observed a trend to decreased CD40 ligand level in HCC patient derived plasma, comparing level before and after radiotherapy. There was no significant change of MIP-1 alpha and IL-6 level.
(출처 : SUMMARY 338p)

Casein Kinase 1 (CK1)의 발현과 간세포암과의 연관성에 관한 연구
Background
Casein kinase type 1 (CK1) is highly conserved gene in human, and has essential functions in cell survival and tumorigenesis. The effect of CK1 on the tumorigenesis is different in the various types of tumor cells according to the CK1 isofamilies. We evaluated the relationship between CK1α gene expression and the tumorigenesis of hepatocellular carcinomas.
Method
We performed in vitro study first, using HCC cell lines (SNU449 and SK-Hep-1) which have high expression of CK1α. CK1α gene reduced cell lines were made from SNU449 and SK-Hep-1 cell lines and compared the function of the cells against the control cells. Then, we performed in vivo study using fresh frozen HCC specimens which were collected from the patients who underwent curative liver resection, in Kore Cancer Center Hospital, Seoul, Korea. The degree of CK1α gene expression was measured in these specimens with RT-PCR and Western blot methods.
Results
In MTS cell proliferation assay, cell proliferation was decreased in the CK1α gene reduced cell lines compared to the control cell line (p<0.05). In the Colony formation assay, the CK1α gene reduced cell line had decreased colony formation compared to the control cell lines also (p<0.05). In 12 cases out of the 15 frozen stored HCC tissues from patients, CK1α gene was activated than normal liver, and 3 cases showed no difference of CK1α gene expression between normal liver and HCC tissues.
Conclusion
Our results suggest that CK1α gene is hyperactivated in the HCC cell lines. And this finding can be a potentially valuable diagnostic biomarker for HCC. Further study is needed.
(출처 : SUMMARY 373p)

EGFR발현 두경부 세포주를 이용한 모델에서 Cisplatin과 ¹⁷⁷Lu-PCTA-Cetuximab을 이용한 병합요법 증강효과 탐색에 관한 연구
IV. Results
1. Radiation dosimetry of ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab in SNU-1066 tumor-bearing mice
For the clinical translation of ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab as a radioimmunotherapeutic agent, human dosimetry is important. The estimated absorbed doses for the major organs and whole body obtained from the biodistribution data in SNU-1066 tumor-bearing mice are presented in Table 2. Lower large intestine, stomach, kidney, liver, lung and spleen showed relatively higher radiation absorbed doses. The whole body absorbed dose was founded to be 0.33 mGy/MBq administrated. However, the radiation dose of red marrow was relatively low. The estimated absorbed doses for SNU-1066 tumor were 6455.1±2957.1 mGy/MBq.
2. Effect of radioimmunotherapy in tumor regrowth phenomenon
There was no tumor regrowth or rebound phenomenon in ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab treatment group. It is suggested that the radiation effect by radioisotopes inhibit the tumor regrowth or rebound phenomena.
3. Immunohistochemistry and TUNEL assay in SNU-1066 tumors.
To determine the mechanism by which ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab inhibited tumor growth in nude mice, we measured cell proliferation and apoptosis using immunohistochemistry and TUNEL assay in excised xenografts. Cells positive for the proliferation marker Ki-67 were noticeably reduced in the ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuxiamb treatment group. The number of Ki-67-positive cells was quantified using the ImageJ program, and significantly lower numbers of Ki-67-positive cells were found in the ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab treatment group (saline: 85.2±3.8 vs. cetuximab: 81.3±3.1 vs. ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuxiamb: 45.1±7.0, P<0.01). To determine the level of apoptosis in the xenograft, we performed TUNEL assays. There were statistically significant differences in the ¹⁷⁷Lu-PCTA-cetuximab (14.5±7.0 cells per field) treatment group compared to the saline (0.7±0.8) and cetuximab treatment (0.5±0.5) groups (P>0.05), suggesting that the reduction of tumor size was caused by apoptosis.
(출처 : SUMMARY 401p)

한국원자력의학원 내원환자에 대한 암등록 및 DB구축
Ⅳ. Results
1. Establishment of database & registration of cancer patients
We registered 2,941 patients in 2014 and 196,399 patients total.
2. Analysis of survivla for major cancers
We analyzed survival & changes of survival patterns. And analyzed survial for major cancers including cancer of stomach, lung, cervix, liver, breast, colorectal, thyroid & larynx, Head and neck, Pancreas, Brain, Esophagus, Urinary bladder, Ovary, Prostate, Kidney.
3. Management system for cancer database
We followed up by inpatients records & administrative department.
4. Support for clinical and translational researches
We established the management system for clinical research projects in order to carry out clinical research for cancer effectively and harmoniously. And which can be achieved by automation of analysis & centralization
(출처 : SUMMARY 433p)

폐암 방사선 항암치료에 있어서 Autophagy 관련 유전자 조절의 효과
Autophagy is a self-catabolic process that maintains intracellular homeostasis and prolongs cell survival under stress via lysosomal degradation of cytoplasmic constituents and recycling of amino acids and energy. Autophagy is intricately involved in many aspects of human diseases, including cancer. Autophagy is a double-edged sword in tumorigenesis, acting both as a tumor suppressor and a protector of cancer cell survival. Better understanding of autophagy regulation and its impact on treatment outcome will potentially allow us to identify novel therapeutic targets for radiation and chemotherapy in lung cancer.
In the present study, we focused to study autophagy-related genes and their functions. First, we analyzed the epigenetic changes of autophagy-related genes induced by radiation in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells. Second, we examined whether the modulation of autophagy-related genes has effect on survival and sensitivity to radiation and chemotherapy in NSCLC cells. Third, we tested whether the modulation of autophagy-related genes can overcome the acquired resistance to radiation therapy or chemotherapy. Finally, we aimed to make orthotopic lung cancer models for following studies on in vivo effects of the modulation of autophagy-related genes.
Autophagy was induced in dose-dependent manner by radiation to NSCLC cells. During this process, methylation was increased and acetylation was decreased in histone proteins. We could find the specific autophagy-related genes directly regulated by these epigenetic changes. Inhibition of autophagy with technologies using siRNAs or shRNAs against autophagy-related genes caused changes of radiosensitivity in cell-specific manner. We made radiation-tolerant cell lines by irradiation and selection of surviving cells and these cells showed difference in expression of autophagy-related genes compared to their parental cells. We made orthopic lung cancer models in nude mice by intrapulmonary inoculation of NSCLC cells through the intercostal space.
In conclusion, modulation of autophagy-related genes resulted in changes of cell survival in NSCLC cells and this might be the rationale for novel treatment options for the treatment of lung cancer in the future.
(출처 : SUMMARY 480p)

특이적 신호전달제어를 통한 난치성 유방암의 생물학적 특성 규명 및 이를 이용한 방사선치료 전략 개발
Ⅳ. Results
1. Update of clinical data in the KCCHBCC database system
2. Construction of the 2nd tissue microarray (TMA) for clinical application of new target molecules and clinical validation
3. STAT3-survivin signaling mediates a poor response to radiotherapy in HER2-positive breast cancers (JS Kim & WC Noh et. al Oncotarget 2016 Feb 9;7(6):7055-65)
4. Dichloroacetate potentiates tamoxifen-induced cell death in breast cancer cells via downregulation of the epidermal growth factor receptor (SH Woo & WC Noh et. al Oncotarget 2016 Sep 13;7(37):59809-19)
5. Melatonin enhances arsenic trioxide-induced cell death via sustained upregulation of Redd1 expression in breast cancer cells (SM Yoon & IC Park et. al Mol Cell Endocrinol 2016 Feb 15;422:64-73)
6. Prognostic Value of Anti-Mullerian Hormone and Inhibin B in Patients with Premenopausal Hormone Receptor-positive Breast Cancer (HA Kim & WC Noh et. al Anticancer Res. 2016 Mar;36(3):1051-7)
7. Targeting HIF-1α is prerequisite for cell sensitivity to dichloroacetate (DCA) and metformin. (SE Hong & IC Park et. al Biochem Biophys Res Commmun 2016 Jan 8:469(2):164-70)
8. TRAIL restores DCA/metformin-mediated cell death in hypoxia (SE Hong & IC Park et. al Biochem Biophys Res Commmun 2016 Jan 8:469(2):164-70)
9. The molecular subtype dependent effect of concurrent radiotherapy and systemic therapy on breast cancer : analysis of a human in vivo model of metastatic brain lesions (SH Hwang & WC Noh et. al J Breast Dis 2016 Dec 4(2):85-91)
(출처 : SUMMARY 517p)

인간화 생쥐 모델을 이용한 저선량 방사선의 면역 영향 연구
Humanized mice carrying human hematopoietic and immune systems are considered as ideal tools for studying hematopoiesis, infectious disease, and immunology. Various strains of immunodeficient mice have been developed to closely recapitulate human biological systems. Currently, the NOD.Cg-PrkdcscidIl2rtm1Wjl/SzJ (NOD-scid IL2rnull, NSG) mice, which lack T-, B-, and NK cell activity, are considered as ideal candidates to establish humanized mice. Still, humanized mouse models are still under development in order toimprove human cell engraftment and function. Depending on the study objectives, various humanization protocols exist, including the age of the recipient mice, conditioning, cell source, and route of cell administration. Recently the low dose radiation effects on human health were investigated because of increasing medical use of ionizing radiation and radiation spill accidents. Several studies have investigated the relationship between low dose radiation and the immune response in animal experiments, but, still there were limited information in human health effects of low dose radiation. Here we described a humanized NSG mice model to study the interaction between human immune system and low dose radiation.
(출처 : SUMMARY 542p)

miRNA분석을 통한 방사선저항성 조절기작 규명 및 임상 진단용 활용기술 개발
IV. Result of research
1. Radioresistance regulation of miR-338-5p
○ Selection of the changed miRNA in radioresistant ESCC cell
○ Radioresistance regulation of miR-338-5p in vitro level
○ Radioresistance regulation of miR-338-5p in mouse ESCC model
2. Radioresistance regulation of miR-148a-3p
○ Confirm of miR-148a-3p in radioresistance cell lines
○ Mechanism of radioresistance regulation by miR-148a-3p
3. Potential of the clinical implication via serum miRNA anlaysis
○ Establishment of serum exosome purification protocol
(출처 : SUMMARY 581p)

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 21. 종양진화온어칩을 이용한 방사선저항성 제어기술개발 ... 3 제 출 문 ... 4 보고서 요약서 ... 5 요 약 문 ... 6 SUMMARY ... 9 CONTENTS ... 11 목차 ... 12 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 13 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 16 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 17 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 24 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 25 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 27 제 7 장 참고문헌 ... 282. Radiosensitizer로써의 적절한 zolendronate dosage 확인 및 animal PET을 이용한 효과 분석 ... 31 제 출 문 ... 32 보고서 요약서 ... 33 요 약 문 ... 34 SUMMARY ... 36 목차 ... 39 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 40 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 42 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 43 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 51 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 52 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 52 제 7 장 참고문헌 ... 533. 3D 배양 기법을 활용한 방사선 유도 종양-혈관세포 상호작용 연구 ... 54 제 출 문 ... 55 보고서 요약서 ... 56 요 약 문 ... 58 SUMMARY ... 59 CONTENTS ... 60 목차 ... 61 제1장 연구개발과제의 개요 ... 62 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 64 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 68 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 77 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 79 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 80 제7장 연구시설ㆍ장비 현황 ... 81 제8장 참고문헌 ... 824. 자궁경부암 세포 이종이식 마우스 모델에서 온열 치료와 방사선 치료의 종양성장지연 분석 및 폐전이능 연구 ... 83 제 출 문 ... 84 보고서 요약서 ... 85 요 약 문 ... 86 SUMMARY ... 87 CONTENTS ... 88 목차 ... 89 제1장 연구배경과 필요성 ... 90 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 92 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 93 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 95 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 95 제6장 참고문헌 ... 955. CHEK2 유전자변이와 갑상선암과 유방암 ... 97 제 출 문 ... 98 보고서 요약서 ... 99 요 약 문 ... 100 SUMMARY ... 101 CONTENTS ... 102 목차 ... 103 제1장 연구개발과제의 개요 ... 104 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 108 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 109 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 111 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 113 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 114 제7장 참고문헌 ... 1156. 담도암에서 해부학적 발생 위치에 따른 암 줄기세포관련인자 (Cancer Stem cell marker) 발현양상과 술후 예후와의 관련성 연구 ... 116 제 출 문 ... 117 보고서 요약서 ... 118 요 약 문 ... 119 SUMMARY ... 121 CONTENTS ... 122 목차 ... 123 제1장 연구개발과제의 개요 ... 124 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 125 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 126 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 138 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 139 제6장 참고문헌 ... 1407. 환자 유래 mini-gut을 이용한 대장직장암 항암방사선 맞춤치료 기술 개발 ... 141 제 출 문 ... 142 보고서 요약서 ... 143 요 약 문 ... 144 SUMMARY ... 146 CONTENTS ... 148 목차 ... 149 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 150 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 154 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 155 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 164 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 165 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 166 제 7 장 참고문헌 ... 1678. 면역치료와 방사선치료의 병합으로 유도된 항암면역효과 평가 ... 170 제 출 문 ... 171 보고서 요약서 ... 172 요 약 문 ... 173 SUMMARY ... 174 CONTENTS ... 175 목차 ... 176 제1장 연구개발과제의 개요 ... 177 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 180 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 181 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 184 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 185 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 186 제7장 참고문헌 ... 1879. 복부방사선 조사가 췌장내분비 기능에 미치는 영향 및 관련기전에 관한 연구 ... 192 제 출 문 ... 193 보고서 요약서 ... 194 요 약 문 ... 195 SUMMARY ... 197 CONTENTS ... 198 목차 ... 199 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 200 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 202 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 203 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 222 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 223 제 6 장 참고문헌 ... 22410. EGFR 돌연변이 폐암에서 IGF-1 발현과 방사선치료 효과 ... 226 제 출 문 ... 227 보고서 요약서 ... 228 요 약 문 ... 229 SUMMARY ... 231 CONTENTS ... 232 목차 ... 233 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 234 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 235 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 235 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 239 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 240 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 240 제 7 장 참고문헌 ... 24011. 갑상선 미분화암 및 유두상에서 Notch 신호기전의 역할 규명 및 임상적 유용성 평가 ... 243 제 출 문 ... 244 보고서 요약서 ... 245 요 약 문 ... 246 SUMMARY ... 250 CONTENTS ... 252 목차 ... 253 제1장 연구개발과제의 개요 ... 254 제2장 국내외 기술 개발 현황 ... 259 제3장 연구 개발 수행 내용 및 결과 ... 260 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 278 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 281 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 28212. 간암 오가노이드 모델 구축과 방사선 저항성에 관한 연구 ... 283 제 출 문 ... 284 보고서 요약서 ... 285 요 약 문 ... 286 SUMMARY ... 288 CONTENTS ... 290 목차 ... 291 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 292 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 294 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 295 제 4 장 목표 달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 301 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 302 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 303 제 7 장 참고문헌 ... 30413. 척추 육종의 악성화 및 방사선 저항성 형성 과정에 있어 chemokine receptor 4 의 역할에 관한 연구 ... 316 제 출 문 ... 317 보고서 요약서 ... 318 요 약 문 ... 319 SUMMARY ... 320 CONTENTS ... 322 목차 ... 323 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 324 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 325 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 325 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 329 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 330 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 330 제 7 장 연구시설ㆍ장비 현황 ... 331 제 8 장 참고문헌 ... 33114. 간암에서 고선형에너지전달 방사선과 메트포민의 병합치료 연구 ... 334 제 출 문 ... 335 보고서 요약서 ... 336 요 약 문 ... 337 SUMMARY ... 338 CONTENTS ... 339 목차 ... 340 제1장 연구개발과제의 개요 ... 341 제1절 연구의 배경 및 필요성 ... 341 제2절 연구의 목적 및 범위 ... 347 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 348 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 350 제1절 마우스 모델에서 종양성장 및 원격전이 양상 연구 ... 350 제2절 간암 환자에서 혈중 면역관련 지표 연구 ... 351 제3절 연구 결과 ... 353 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 360 제1절 목표 달성도 ... 360 제2절 관련분야에서의 기여도 ... 361 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 363 제6장 참고문헌 ... 36415. Casein Kinase 1 (CK1)의 발현과 간세포암과의 연관성에 관한 연구 ... 369 제 출 문 ... 370 보고서 요약서 ... 371 요 약 문 ... 372 SUMMARY ... 373 CONTENTS ... 374 목차 ... 375 제1장 연구개발과제의 개요 ... 376 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 378 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 379 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 388 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 389 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 392 제7장 참고문헌 ... 39316. EGFR발현 두경부 세포주를 이용한 모델에서 Cisplatin과 177Lu-PCTA-Cetuximab을 이용한 병합요법 증강효과 탐색 ... 395 제 출 문 ... 396 보고서 요약서 ... 397 요 약 문 ... 398 SUMMARY ... 400 CONTENTS ... 404 목차 ... 405 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 406 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 408 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 409 1절. 연구개발의 내용 ... 409 2절. 연구개발결과 ... 410 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 417 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 418 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 419 제 7 장 참고문헌 ... 42017. 한국원자력의학원 내원환자에 대한 암등록 및 DB구축 ... 423 제 출 문 ... 424 보고서 요약서 ... 425 요 약 문 ... 426 SUMMARY ... 431 목차 ... 435 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 436 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 438 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 439 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 469 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 47018. 폐암 방사선 항암치료에 있어서 Autophagy 관련 유전자 조절의 효과 ... 473 제 출 문 ... 474 보고서 요약서 ... 476 요 약 문 ... 477 SUMMARY ... 480 CONTENTS ... 482 목차 ... 483 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 484 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 492 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 (2차년도) ... 493 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 504 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 505 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 506 제 7 장 참고문헌 ... 50719. 특이적 신호전달제어를 통한 난치성 유방암의 생물학적 특성 규명 및 이를 이용한 방사선치료 전략 개발 ... 509 제 출 문 ... 510 보고서 요약서 ... 512 요 약 문 ... 513 SUMMARY ... 517 CONTENTS ... 520 목차 ... 521 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 522 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 525 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 526 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 535 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 53620. 인간화 생쥐 모델을 이용한 저선량 방사선의 면역 영향 연구 ... 537 제 출 문 ... 538 보고서 요약서 ... 539 요 약 문 ... 540 SUMMARY ... 542 CONTENTS ... 543 목차 ... 544 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 545 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 548 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 550 제 4 장 목표 달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 567 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 568 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 569 제 7 장 연구시설ㆍ장비 현황 ... 571 제 8 장 참고문헌 ... 57221. miRNA분석을 통한 방사선저항성조절기작 규명 및 임상 진단용 활용기술 개발 ... 575 제 출 문 ... 576 보고서 요약서 ... 577 요 약 문 ... 578 SUMMARY ... 581 CONTENTS ... 583 목차 ... 584 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 585 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 587 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 589 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 598 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 599 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 601 제 7 장 참고문헌 ... 602끝페이지 ... 603