초록 ▼

1. 연구 목표 및 필요성
❍ 의약품의 주성분 및 첨가제의 안전성․유효성은 평가․관리되나 제조공정에 중 발생하는 비의도적 유해물질의 혼입은 예상하기 어려움. 비의도적 유해물질 검출 시, 신속한 위해평가를 위하여 복용환자수 및 개인별 복용실태에 대한 기초자료 확보가 필요함
❍ 고혈압은 심혈관 질환의 위험 요소로서, 우리나라는 빠른 고령화 속도를 보이며 이에 따라 고혈압 유병률과 고혈압치료제 사용이 증가하고 있음. 다빈도 장기 처방하는 대표적인 고혈압치료제는 2018년 발사르탄 의약품의 비의도적 유해물질 검출과 유사한 현안

1. 연구 목표 및 필요성
❍ 의약품의 주성분 및 첨가제의 안전성․유효성은 평가․관리되나 제조공정에 중 발생하는 비의도적 유해물질의 혼입은 예상하기 어려움. 비의도적 유해물질 검출 시, 신속한 위해평가를 위하여 복용환자수 및 개인별 복용실태에 대한 기초자료 확보가 필요함
❍ 고혈압은 심혈관 질환의 위험 요소로서, 우리나라는 빠른 고령화 속도를 보이며 이에 따라 고혈압 유병률과 고혈압치료제 사용이 증가하고 있음. 다빈도 장기 처방하는 대표적인 고혈압치료제는 2018년 발사르탄 의약품의 비의도적 유해물질 검출과 유사한 현안 발생 시, 신속·정확한 위해평가를 위한 방안을 마련할 필요가 있음.
❍ 다빈도 장기처방 약물의 국내 사용 패턴 및 복용 실태를 파악하기 위한 기초자료를 신속·정확하게 확보하기 위한 정확하고 재현성이 있는 알고리즘 개발이 필요함

2. 연구 내용
❍ 고혈압치료제 국내 사용 현황 파악 및 통계량 정의
• 고혈압치료제 약물의 분류 : 약물계열, 성분, WHO-ATC분류, 식약처의약품분류번호
• 데이터 클리닝 방법, 구조화 방법에 대한 조작적 정의 마련
• 국내 사용 현황 통계량 항목 정의
• 고혈압환자에서의 임상적 사용을 고려한 통계량 산출 기준 정의
❍ 보건의료 빅데이터 이용 분석 : 건강보험심사평가원 보건의료 빅데이터 이용
• 전국민 청구 빅데이터 최근 3.5년 자료 분석 (2015년1월 ~ 2018년6월)
• 전체환자표본자표 (HIRA-NPS) 2015, 2016, 2017년 자료 분석
• 약물 노출량 통계, 분류번호별 사용량, WHO-ATC분류별 사용량, 월별 처방량,약물요법 사용현황, 전년대비 약물요법의 변화 통계 등의 다양한 통계량 결과 산출
• SAS Enterprise Guide 7을 이용한 빅데이터 분석

3. 연구결과
❍ 고혈압치료제 약물의 검토 및 환자의 약물 사용 현황 기준 마련
• 고혈압 약물치료 가이드라인 및 허가사항 검토 : 72개 성분 선정
• 노출량 산출시 환자의 1일처방량을 산출 시 총 6가지의 방법론을 적용하여 다양한 임상적 사용 현황에 의한 민감도 분석
❍ 고혈압치료제 처방내역의 데이터 클리닝 및 구조화 알고리즘 마련
• 데이터 클리닝은 최종 결과 통계량의 질을 높이기 위한 전처리 과정으로 (1)이중청구내역 제외, (2)변수값의 이상치 확인 후 조정, (3)결측값 제외, (4)약물정보 연결의 총 4단계를 수행함
• 클리닝된 데이터에서 환자별 약물사용 패턴을 정의하기 위하여 임상적 사용과 환자의 순응도를 고려한 데이터 구조화 과정은 (5)동일성분 처방 중복 조정, (6)동일성분 처방 지속 연결, (7)단기 약물 사용 제외, (8)다른 성분 처방 중복 조정, (9)기간별 병용요법으로 재구성, (10)환자별 대표처방 선정의 총 6단계를 수행함
• 데이터 클리닝, 구조화 과정은 단계별 해석, 접근, 재수행이 용이하게 SAS Macro Program으로 작성
• 전수자료와 표본자료 분석 환경에 차이가 있어 각각의 프로그램을 별도로 작성하여 전수자료분석 프로그램 파일 10개, 표본자료분석 프로그램파일 6개를 제출함
• 전수자료 분석 총 10개의 SAS Program file에 28개의 Macro를 포함하고 있음
• 표본자료 분석 총 6개의 SAS Program file에 24개의 Macro를 포함하고 있음
❍ 고혈압치료제의 사용 패턴 분석 통계량 산출
• 전체 고혈압치료제 사용자 11,194,178명 중 남자가 5,637,162명으로 50.4%, 여자가 5,557,016명으로 49.6%이었음. 연도별 고혈압치료제 사용자 수는 매년 증가하는 추세이지만, 전체적인 복용 패턴은 유사한 경향을 가짐.
• 전체 고혈압치료제 사용자 중 1제 요법 사용자가 48%, 2제 요법 사용자가 38%,그리고 3제 이상 요법 사용자가 14% 순으로 환자 수가 많았음. 1제 요법은 ARB, 2제 요법은 ARB+CCB가 가장 높은 비중을 보였음
• Valsartan 3.5년의 관찰 기간 동안 약 280만 명이 valsartan을 복용하였으며, 1일 처방량 40-160mg의 범위 내에 valsartan을 복용한 환자 수가 가장 많았음.
• 분류번호를 기준으로, 분류번호 214 (혈압강하제)의 처방 명세서 건수가 210,471,981건으로 가장 많았고, 환자 수는 10,394,251명이고 처방기간은 837.8일이었음. WHO-ATC 분류 C09D (안지오텐신Ⅱ 길항제의 조합)와 C08C (주로 혈관에 작용하는 선택적 칼슘이온채널 차단제) 그룹에서 환자수가 가장 많았음.
• 연도별 게열별 고혈압치료제 사용 패턴 변화는 계열별 ACEI, ARB, CCB는 유사한 경향을 보였고, 이와 달리 BB, DU ,OTEHR 약물들은 일관되지 않은 패턴 변화를 보였음.

4. 고찰
❍ 대표적인 다빈도 장기처방하는 고혈압치료제 사용에 대한 지속적이고 효율적인 사용실태 파악 및 관리 방안을 마련함으로써 의약품 중 비의도적 불순물로 인한 현안 발생시 관리 및 평가 참고 자료와 다른 약물의 위해평가 관리에 적용 가능함.
❍ 고혈압치료제 외에 장기 다빈도 의약품의 사용 실태 파악 및 관리에 활용할 근거 기반 마련하여 국민의 건강한 삶과 의약품의 안전사용 기여할 수 있음
❍ 과학적 임상적 근거에 기반한 체계적이고 효과적인 의약품 처방 데이터 클리닝, 구조화,통계량산출 알고리즘 마련함
❍ 알고리즘 단계별 처리를 SAS Macro로 작성하여 각 과정별 접근, 해석, 조건 변경,재현이 용이함

5. 연구 결과 성과
❍ 대표적인 다빈도 장기처방하는 고혈압치료제의 사용 실태 파악 및 관리 방안을 마련함으로써 의약품 중 비의도적 위해물질로 인한 현안 발생 시 관리 및 평가 참고 자료 제시를 위한 통계량 제시와 약물의 위해물질의 평가 관리에 적용할 수 있는알고리즘을 개발함.
❍ 의약품 중 비의도적 유해물질의 신속하고 정확한 위해 평가를 위한 분석방법 및 알고리즘 개발로 근거 자료 산출 기반과 관련 정책 마련의 기초 자료 및 정책제안으로활용 가능함

(출처 : 국문 요약문 11p)

Abstract ▼

1. Background and Objectives
❍ Drug use of antihypertensives has increased with high prevalence of hypertension and aging population in Korea. Global regulatory agencies including Ministry of Foodand Drug Agency(MFDA) announced recall of valsartan products with nitrosamine impurity, N-nitrosodime

1. Background and Objectives
❍ Drug use of antihypertensives has increased with high prevalence of hypertension and aging population in Korea. Global regulatory agencies including Ministry of Foodand Drug Agency(MFDA) announced recall of valsartan products with nitrosamine impurity, N-nitrosodimethylamine (NDMA)
❍ MFDA needs to assess the amounts of NDMA exposure in patients who had taken the recalled drugs of angiotensin II receptor blockers (ARBs) such as valsartan. Analysis algorithm is necessary to evaluate the drug utilization for patient safetyand management of drug use control or guidance.

2. Methods
❍ Drug utilization of antihypertensives by WHO-ATC/MFDA classification, individual ingredients using National Health Insurance Review and Assessment claim data(HIRA data) for 3.5 years from January 2015 to June 2018 and HIRA-NPS yearlydata (2015, 2016, 2017)
❍ The descriptive statistics for amount of drug use by class, duration of month and year and pattern of antihypertensive pharmacotherapy.
❍ Analysis algorithm of data cleaning, formating and structuring to evaluate the number of patients exposed to the subject drugs during the various designated period. The analysis was designed for the class as well as individual drugs.
❍ SAS Enterprise Guide 7 was used to analysis program with macro.

3. Results
❍ Total 72 antihypertensive drugs were included in analysis of drug use based on the classification of WHO-ATC/MFDS. For sensitivity analysis, six situations of drug use in patients were considered.
❍ Steps of analysis and algorithm structure: 1)data cleaning of primary claim dataduplicate claims, outlier, missing value, prescriptions in timeline 2) Data reformat and structure-same ingredients, Rx duration overlap or gap and linkage, combination therapy of several classes. SAS program 10 files with 28 macros for 3.5 years HIRA data and 6 files with 24 macros for yearly HIRA-NPS data
❍ Drug utilization statistics for valsartan: For 3.5 years, antihypertensives were used in 11,194,178 patients. Drugs of 214 class had 210,471,981 claims with duration of 837.8 days. Valsartan was prescribed in 2,800,000 patients with usual daily dose range of40-160 mg. Pharmacotherapy comprised of 48 % monotherapy, 38% dual therapy and14% triple therapy or more.

4. Discussion
❍ Data preparation and algorithm would be convenient for analysis of drug utilization.The statistics and analysis using SAS program with macro could be applied for analysis of other drugs for management and policy establishment. The algorithm hasflexibility of drugs, duration, replication with change of conditions.

5. Study conclusion and outcomes
❍ This study developed the methods of analysis for the descriptive statistics and algorithm using SAS macro for the reliable and reproducible assessment of exposure to the impurity materials which are included without removal in drugs with highfrequent and long term use.
❍ The analysis using SAS with macro program will facilitate for policy establishment for safe control of drugs which have needed risk evaluation of impurities with patients exposure and drug utilization.

(출처 : SUMMARY 15p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 최종보고서 ... 2
• 제 출 문 ... 3
• 목차 ... 4
• 표목차 ... 5
• 그림목차 ... 7
• Ⅰ. 총괄연구개발과제 요약문 ... 11
• 국문 요약문 ... 11
• Summary ... 15
• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 18
• 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 18
• 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 33
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 62
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 185
• 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 188
• 제6장 총괄참고문헌 ... 189
• 제7장 총괄첨부서류 ... 191
• 부 록 ... 192
• [부록 1] 고혈압 치료제 국내 사용 패턴 분석 알고리즘 ... 194
• [부록 2] 고혈압 치료제 국내 사용 패턴 분석 통계 프로그램(SAS 프로그램 사용) ... 219
• [부록 3] 고혈압치료제 사용 패턴 분석 Data File(SAS Data File) ... 335
• [부록 4] 통계 분석에서의 고혈압 치료제 약품 정보(엑셀 파일 내용) ... 348
• [부록 5] 전수자료 3.5년(2015년~2018년 상반기) 성분별 노출량 분석 ... 371
• [부록6] HIRA-NPS 2017년 성분별 노출량 분석 ... 467
• 끝페이지 ... 553