초록 ▼

□ 연구개요
- 서구사회 성인의 약 20%가 비알콜성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)의 초기 단계인 지방간(steatosis)이며, 이중 약 2~3%는 계속적인 염증으로 인해 지방간이 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)으로 진행된다. 비알콜성 지방간염이 치료되지 않으면 간경화 및 간암과 같이 사망율이 높은 질환으로 발전함.
- 따라서 기존의 임상 read-outs (콜레스테롤, 간세포효소 수치; 병리학적 소견 및 NMR

□ 연구개요
- 서구사회 성인의 약 20%가 비알콜성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)의 초기 단계인 지방간(steatosis)이며, 이중 약 2~3%는 계속적인 염증으로 인해 지방간이 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)으로 진행된다. 비알콜성 지방간염이 치료되지 않으면 간경화 및 간암과 같이 사망율이 높은 질환으로 발전함.
- 따라서 기존의 임상 read-outs (콜레스테롤, 간세포효소 수치; 병리학적 소견 및 NMR (핵자기공명법) 이미징)을 통한 지방간 진단 및 치료 방법들과는 별도의 관련 메커니즘 규명을 통한 (후성)유전학적 파라미터 및 오믹스 기반 reat-outs과 같은 잠재적인 타깃 선정을 통한 근본적인 대책이 요구됨.
- 단백질조절 메커니즘 중 하나인 유비퀴틴화는 타깃 단백질과 직접적인 결합을 통한 발현을 조절하여 세포의 다양한 생물학적 과정 (세포주기, 전사인자 등)에 관여한다. 이 과정에 관여하는 deubiquitinases (DUBs)는 deubiquitinating enzyme으로 단백질로부터 유비퀴틴을 제거하여 타깃의 proteosomal 분해, localization, activity을 조절하기 때문에 많은 질환에서 중요한 조절인자로 약물 타깃로 새롭게 제안되고 있다. 본 연구에서는 최근 간암의 주요 원인 중 하나인 비알콜성지방간에서 tumor suppressor로써 역할을 하는 KLF4의 조절 메커니즘을 규명을 위한 관련 DUBs에 대한 연구를 진행하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
- 본 연구에서는 최근 식습관 변화로 인해 증가 추세인 간암의 주요 원인 중 하나인 비알콜성 지방간에서 tumor suppressor로써 작용하는 KLF4의 조절 메커니즘을 규명을 위한 관련 DUBs에 대한 연구를 진행하였음.

목표 (1) 지방간에서 KLF4 관련 deubiquitinase (DUBs) 발굴 및 검증
내용: KLF4 결합 후보 단백질 발굴 (IP 및 MS 샘플 준비 및 proteomics 분석) 완료

목표 (2) KLF4의 ubiquitination을 조절하는 DUB에 의한 지방간 조절 메커니즘 규명
내용: DUBs 검증 및 메커니즘 규명 완료

특허 (출원 및 등록): 각 1건
SCI논문 : 1건
국제학술대회 발표(초록): 2건

□ 연구개발결과의 중요성
- 최근 서구화된 식습관에 의해 늘어나는 추세인 지방간과 간경화의 주요 원인인 비알콜성지방간의 효과적인 치료를 위한 잠재적인 분자 타깃 선정과 약물 개발을 위해 관련 메커니즘 규명을 위한 정부의 지원이 절실히 요구됨.
- KLF4 발현 감소는 HCC 환자의 poor survival과 밀접한 연관이 되어있기 때문에 본 연구의 제안은 지방간암에서 KLF4 발현 조절 기작에 대한 이해를 통해 향후 지방간암의 진단, 치료제 개발 및 치료 방법 수립에 기여할 것임.
- Ubiquitin-Proteosome Sytstem을 타깃으로 하는 약물은 타깃에 특이적으로 반응하기 때문에 부작용이 없는 장점이 있어 연구가 진행되고 있지만 현재까지 승인된 것은 없음. 특히 DUBs는 구조상 catalytic residues가 없고, cysteine enzyme 이기 때문에 E3 ligases보다 약물로써 개발되기 쉬움. 따라서 유전적 변이 또는 감염 등에 의한 질병에서 각 DUBs의 역할을 규명하는 일은 향후 관련 치료제 개발에 크게 기여할 것임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1-1. 연구내용 ... 4
• 1-2. 연구 가설 ... 4
• 1-3. 최종 목표 및 연구 범위 ... 5
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• 2-1. 연구 결과 ... 6
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 13
• 4. 참고문헌 ... 14
• 5. 연구성과 ... 15
• 대표적 연구실적 ... 16
• 끝페이지 ... 23