초록 ▼

○ 연구개요
비알코올성 간 질환(Non-alcoholic liver disease, NAFLD) 은 만성 간 질환 중에서 가장 흔한 질환으로, 술을 전혀 마시지 않거나, 소량을 섭취하는 사람에게서 나타나는 지방간, 간염, 간 경변, 나아가 간암까지 아우르는 질환이다. NAFLD의 발생과 진행에 대한 대표적인 설명이론으로 ‘Two-hit hypothesis가 잘 알려져 있다. First hit으로 간세포에 지방이 쌓여 단순 지방간 (Simple steatosis) 되고 뒤이어 생성되는 활성산소(reactive oxygen spe

○ 연구개요
비알코올성 간 질환(Non-alcoholic liver disease, NAFLD) 은 만성 간 질환 중에서 가장 흔한 질환으로, 술을 전혀 마시지 않거나, 소량을 섭취하는 사람에게서 나타나는 지방간, 간염, 간 경변, 나아가 간암까지 아우르는 질환이다. NAFLD의 발생과 진행에 대한 대표적인 설명이론으로 ‘Two-hit hypothesis가 잘 알려져 있다. First hit으로 간세포에 지방이 쌓여 단순 지방간 (Simple steatosis) 되고 뒤이어 생성되는 활성산소(reactive oxygen species)에 의한 산화스트레스 (Oxidative stress)가 second hit으로 작용하여 Lipid peroxidation 및 pro-inflammatory cytokine 생성을 유발하여 지방간염, 간 경변, 끝으로 간암까지 발생시킨다는 이론이다. 이 이론을 바탕으로 간세포에서 생성되는 활성산소는 NAFLD의 발병과 진행에 있어 밀접한 관계를 가지기 때문에, 미토콘드리아의 항산화계에서 NADPH 생성을 통해 redox status 조절에 중요한 역할을 하는 새로운 항산화효소인 mitochondrial NADP+- dependent isocitrate dehydrogenase(IDH2)의 발현 조절을 통해 IDH2가 결핍된 mouse를 통한 in vivo 조건에서 NAFLD의 발병 및 진행에서의 상관관계를 규명하고자 한다.

○ 연구 목표대비 연구결과
NAFLD 발병기전 진행에 있어 미토콘드리아 항산화효소인 IDH2의 역할 및 분자기전을 연구하기 위해 IDH2가 결핍된 쥐를 이용하여 MCD diet를 통해 NAFLD 모델을 유도하였다. NAFLD의 대표적 병리학적 현상인 지방 축적 및 염증을 IDH2가 결핍된 쥐에서 더 심해진 것을 확인하였고, 그 외 세포사멸 및 간 섬유화등 진행 기전에 있어 일어나는 현상들도 IDH2가 결핍된 쥐에서 확인 할 수 있었다. 이러한 현상이 IDH2가 결핍되었을 때의 산화스트레스 수준을 측정함으로써 NAFLD와 관련된 분자기전을 설명할 수 있었고, 마지막으로 MitoTEMPO라는 미토콘드리아 특정 항산화물질을 이용하여 미토콘드리아의 산화스트레스를 완화시켰을 때, NAFLD가 완화됨을확인하였다. 이러한 결과들을 통하여 일차적인 목표인 IDH2 와 NAFLD의 상관관계를 밝혀내었으며, 새로운 치료타겟이 될 수 있는 가능성을 볼 수 있었다.

○ 연구개발결과의 중요성
○ NAFLD는 간세포 내 물질대사와 아주 밀접한 연관이 있기 때문에 미토콘드리아의 기능이 중요한 역할을 한다. 그런 이유에서 미토콘드리아에서 중요한 단백질인 IDH2는 NAFLD 발생 및 진행에 있어 중추 단백질이 될 가능성이 있다.
○ 또한, NAFLD의 발생 및 진행 과정에서 oxidative stress가 중요하다는 사실은 알려져 있어 다른 항산화효소와의 관계는 많이 밝혀져 있으나 미토콘드리아 내 중요항산화효소인 IDH2와의 상관관계는 알려져 있지 않아 새로운 target이 될 가능성이 크며 NAFLD 치료의 새로운 지평을 열 수 있다.
○ 최근 국내에서 식습관이 서구화됨에 따라 NAFLD 환자가 꾸준히 증가하고 있기 때문에 이번 연구를 통해 NAFLD의 예방 및 치료법에 국가적 경쟁력을 갖출 수 있다.
○ 또한, 국내에서는 아직 알코올성 간 질환에 관심 및 초점이 맞추어져 있으나 이번 연구를 통해 비알코올성 간 손상에 대한 관심을 상기 시킬 수 있다.

(출처 : 연구결과 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 3
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• (1) 연구의 필요성 ... 5
• (2) 연구의 목표 ... 5
• (3) 연구범위 ... 5
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• (1) In vivo 수준에서 IDH2의 유무에 따른 MCD diet를 통한 NAFLD 모델 유도 및 간 내 중성지방 수준 확인 ... 6
• (2) IDH2 유무에 따른 지질합성 관련 단백질 수준 확인 ... 7
• (3) IDH2 유무에 따른 염증 관련 단백질 수준 확인 ... 8
• (4) IDH2 유무에 따른 세포사멸 관련 신호 수준 확인 ... 9
• (5) IDH2 유무에 따른 세포 내 산화스트레스 수준 측정 ... 10
• (6) MitoTEMPO를 이용한 미토콘드리아 산화스트레스 통한 NAFLD 완화 검증 ... 12
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 14
• 4. 참고문헌 ... 15
• 끝페이지 ... 15