보고서 정보
주관연구기관 |
오상헬스케어 |
연구책임자 |
홍승억
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참여연구자 |
조동호
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2019-07 |
과제시작연도 |
2018 |
주관부처 |
과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT |
연구관리전문기관 |
정보통신기획평가원 Institute of Information&Communications Technology Planning&Evaluation |
등록번호 |
TRKO202100006843 |
과제고유번호 |
1711075712 |
사업명 |
ICT유망기술개발지원(R&D) |
DB 구축일자 |
2021-07-17
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키워드 |
전체 유전체.바이오 마커.정밀 진단.혈액 생검.질병 위험도 예측.Whole genome.Biomarker.Precision diagnosis.Blood biopsy.Disease risk prediction.
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초록
▼
□ 최종목표
1. 유방암 정밀 진단 바이오 마커
• 질병 진단 정확도 : 실제 샘플의 유전정보로부터 암 및 정상샘플의 구별 성능을 확인하며 암으로의 진단 정확도를 나타내는 민감도와 정상으로의 진단 정확도인 특이도로 구별 (민감도 95%, 특이도 90% 이상)
• 마커 내 염기서열 변이 수 및 위치 : 실제 의료 서비스에 활용 시 검사 비용 및 시간과 직접적으로 연관되는 진단 바이오 마커 내 연기서열 변이 수 및 그 위치의 최적화 정도 확인(50개 이하)
2. 유방암 정밀 진단 키트
• 질병 진단 정확도 :
□ 최종목표
1. 유방암 정밀 진단 바이오 마커
• 질병 진단 정확도 : 실제 샘플의 유전정보로부터 암 및 정상샘플의 구별 성능을 확인하며 암으로의 진단 정확도를 나타내는 민감도와 정상으로의 진단 정확도인 특이도로 구별 (민감도 95%, 특이도 90% 이상)
• 마커 내 염기서열 변이 수 및 위치 : 실제 의료 서비스에 활용 시 검사 비용 및 시간과 직접적으로 연관되는 진단 바이오 마커 내 연기서열 변이 수 및 그 위치의 최적화 정도 확인(50개 이하)
2. 유방암 정밀 진단 키트
• 질병 진단 정확도 : 실제 샘플의 유전정보로부터 암 및 정상샘플의 구별 성능을 확인하며 암으로의 진단 정확도를 나타내는 민감도와 정상으로의 진단 정확도인 특이도로 구별 (민감도 95%, 특이도 90% 이상)
3. 질병 위험도 예측 알고리즘 및 서비스
• 민감도 : 실제 암 샘플을 얼마나 분류하는지 확인 (90% 이상)
• 특이도 : 실제 정상 샘플을 얼마나 분류하는지 확인 (90%이상)
• 질병 판별 바이오마커 수 : 실제 암 및 정상 샘플을 분류하기 위한 진단 마커 내 유전 정보 수의 최적화 정도를 확인 (30개 이하)
• 개인의 유전체 정보를 분석하여 예측 가능한 각종 질병에 대해 위험도를 제시하고 관련 정보 및 개인 맞춤 건강관리 방법을 제시함
□ 개발내용 및 결과
1. 유방암 정밀 진단 바이오 마커
- 진단 바이오 마커의 임상 검증을 위한 환자의 샘플 확보
• 임상 샘플 수급을 위한 프로세스 확립
• 임상 시험 계획서 작성 및 검토 지원
• 국내 중대형 병원을 통해 각종 임상 검체를 확보하여 연구에 활용 가능토록 지원
- 참조 유전체 기반 질병 특이적인 염기서열 변이 정보 라이브러리 구축
• TCGA 상에서 유방암 WGS 데이터 다운로드 진행 완료
• 유전체 데이터 기반 필터링 기법으로 WGS 데이터 처리 완료
• QD/SOR 의 딥러닝상 사용 가능한 데이터로 변환 완료
- 러닝 기법을 활용한 질병 특이적 진단 바이오 마커 개발
• 전 유전체 정보에서 진단 바이오마커 도출 성공
• Train/Test set을 분리 적용하여 바이오마커의 신뢰도 유지
• Cross Validation을 사용하여 측정 정확도의 신뢰도 유지
- 바이오 마커의 정확도 및 구성 염기서열 변이 정보 최적화
• Variational dropout 기법을 이용하여 유방암 특이적 정밀 진단 바이오마커 도출 성공
• 민감도 95.4%, 특이도 91.2%, 사용한 마커 수 50개 달성
2. 유방암 정밀 진단 키트
- 유방암 정밀 진단 바이오 마커 및 유전자를 특이적으로 증폭시키는 시발체 선정
• 유방암 특이적인 바이오마커 50종에 대한 분석 완료
• 유방암 특이적인 바이오마커를 증폭시키기 위한 시발체 염기서열 디자인 완료
- 유방암의 다중 플랫폼 데이터를 활용하여 확장된 다변량 기반 분석 프로그램 개발
• 차세대 염기서열 분석장비(NGS) 기반의 Targeted Sequencing 기술 확보
• 유방암과 관련되어져 있다고 알려진 유전자(BRCA, ATM, CHEK2, TP53)에 대한 SNP정보 조사 및 분석 완료
• 다변량 기반 유전정보 분석 프로그램에 개발 완료하여 검토 및 검증 작업 진행 중, 상용화를 위한 추가 개발 진행 예정임
3. 질병 위험도 예측 알고리즘 및 서비스
- 임상 검증을 위한 위암, 대장암, 유방암 환자 및 정상인에 대한 혈액 샘플 확보 후 이를 기반으로 한 검증 및 보완
• 한국과학기술원(KAIST)에서 개발한 복합 유전정보 추출 알고리즘을 통해 선정한 마커 270개(유방암, 위암, 대장암에 대한 각 마커 90개)에 대해 유전자 염기서열 정보 및 단백질 서열정보를 구축함
• 선정된 마커에 대해 분석적, 임상적으로 추가 검증하여 복합유전정보 추출 알고리즘의 안정성, 유효성 및 신뢰성을 확보한 후 다양한 질병의 예측 서비스에 적용
- 주요 암의 혈액 내 유전정보 데이터 라이브러리 확보
• cancerSEEK 데이터를 얻기 위해 EGA와 협의 완료
• 다운로드 속도를 증대하기 위해 Asperia 프로토콜 사용
• MTA 협약 후 서버에 유전정보 데이터 다운로드 완료
• 데이터 라이브러리 구축 완료
- 암과 유전 정보 사이의 복합 관계 분석을 통한 암 위험도 예측 알고리즘 개발
• 컨볼루션 신경망을 이용, 복합 유전정보 추출 알고리즘 개발
• 개발된 컨볼루션 신경망을 확장하여 3개 암 (유방암, 위암, 대장암) 위험도 동시 분석 성공
- 암 위험도 예측 알고리즘의 바이오마커 수 최적화 진행
• Variational Dropout 기법을 사용하여 바이오마커 수 최적화 완료
• 민감도 (99.2%, 97.8%, 98.1%), 특이도 (96.1%, 93.4%, 95.4%),마커 수 각 30개 달성
- 유전체 분석 정보를 효율적으로 관리하기 위한 서버 구축
• 오상헬스케어 내부에서 사용 중인 연구소 전용 서버를 확보
• 초기 단계에서는 많은 용량이 소모되지 않아 약 400Gb 정도의 서버 구축
- 클라이언트 SW 기반 질병 위험도 예측 프로그램 개발
• 한국과학기술원에서 추출한 바이오마커에 대해 검토
• 개발된 바이오마커 추출 알고리즘에 대한 검증
• 질병위험도 예측 프로그램 개발 완료하여 검토 및 검증 진행중, 추후 클라이언트 SW적용 진행 예정임
□ 기술개발배경
• 사람 개인의 유전 정보를 분석하는 기술이 발달함에 따라서,유전 정보를 이용해 질병을 진단하고 치료를 진행하는 분자진단이라는 새로운 길이 열림
- 하지만, 생물학·의학의 발전에 따라 생긴 분자 진단은 방대한 양의 유전 정보에 비해 그를 다루는 기술은 부족한 상황
• 기존의 연구들에서는 사람의 30억 개에 달하는 전체 유전체에서 암과 관련된 유전 정보를 유전자만으로 한정했을 뿐만 아니라 복합적인 상호 작용을 보지 못하고, 단일 유전 정보의 영향만을 관찰하고 있는 상황
- 정보·전자 분야의 정보 처리 기술 및 머신 러닝을 접목하여 다양한 유전 정보의 복합적 영향을 관찰하고, 이를 통해 질병의 발병에 영향을 주는 바이오 마커 추출
• 이러한 유전자의 복합적 작용 분석을 통한 분자 진단은 다양한 질병을 한번의 유전 정보 테스트만을 통해서 진행할 수 있으며, 질병의 유무 판별뿐만 아니라 예후 관리나 치료 방법제시 등의 다양한 어플리케이션으로의 확장 가능성 존재
- 발전하는 유전 정보 분석기술에 따라 그 비용은 moore’s law에 따라 매년 크게 감소하고 있으며, 이런 분석 비용 감소는 유전 정보 기반의 분자 진단을 통해 모든 사람에게 편하고 저렴한 암 검사를 가능하게 함
□ 핵심개발기술의 의의
1. 유방암 정밀 진단 바이오 마커
가. 전체 유전체 내에 존재할 수 있는 다양한 염기서열 변이를러닝 기법을 기반으로 분석하여 진단 바이오 마커 도출
• 기존 자체 개발 기술인 유전정보 내 복합 유전정보 추출 알고리즘에 이미지 혹은 텍스트 데이터 기반의 데이터를 분류하는 데에 사용되는 딥러닝 기술과 딥러닝을 기반으로 feature selection을 하는 variational dropout 기술을 접목하여 개선하였음
• 해외의 다양한 연구기관의 원천 기술을 분석하였으며, 서로 다른 형태의 데이터 처리 방법과 기술을 접목하였으므로 개발난이도가 높음
• 모든 기술을 자체 개발, 변경하여 사용하였기에 본 연구팀의 알고리즘만으로 생성된 기술이며 모든 기술이 국산화되어 있음
• 본 개발 알고리즘은 유방암에 국한되는 것이 아닌, 모든 질병으로의 확장이 가능하며, 다양한 형태의 유전정보의 분석에 이용이 가능하므로 기술수출 가능성이 높음
나. 유방암에 대하여 전체 유전체 정보를 획득하고 이를 기반으로 한 정밀 진단 바이오마커 도출
• 기존의 기술은 유전자만 사용하는 데에 그치는 것에서, 본 기술은 새로운 접근방법으로 전체 유전체를 사용하는 방식으로 개선하였음
• 기존의 기술의 적용 범위를 넓혀 확인하는 기술로써 개발 난이도는 낮음
• 전체 유전체 분석에 있어, 해외의 Illumina와 GATK의 유전정보 분석 프로토콜을 따랐으며, 국산화 정도는 중간정도임
• 전체 유전체를 분석 가능한 기술이 확보 되어 있는 상황에서 추가적으로 필요한 기술이며, 기술 수출가능성은 중간정도임
2. 유방암 정밀 진단 키트
가. 유방암 바이오 마커와를 이용하여 다중유전자 발현 데이터 등을 다변량 기반으로 분석하고 수치화하여 정보 제공하기 위해 NGS 기반의 Targeted Sequencing 기술을 활용하였음
• 이미 알려진 유방암 관련 유전자의 특정 SNP 25개 및 전체 유전체 분석을 통해 도출된 유방암 정밀진단 바이오마커 50개를 합친 총 75개의 타겟에 대해 염기서열 정보 및 단일염기변이(Single Nucleotide Polymorphism), 삽입/삭제변이(Insertion/Deletion Polymorphism)에 대해 확인하고 정보를 취합하였음
• 취합된 정보를 통해 특정 유전자만을 증폭시키기 위한 시발체 디자인을 수행함
• 그리고 혈액에서 추출한 ctDNA, miRNA, 단백질을 이용하여 찾아낸 유방암 관련 바이오 마커 90개 (각30개씩)에 대한 분석을 수행함
• 유방암에 대한 진단을 목적으로 하기 때문에 유방암 진행시기에 따라 분석이 이루어져야 하므로 개발 난이도는 높음
• 유방암 정밀 진단 키트의 모든 기술의 경우 모두 국산화되어 기술 수출 가능성이 높음
3. 질병 위험도 예측 알고리즘 및 서비스
가. 분류 정확도를 극대화한 복합 유전정보 조합 추출 알고리즘
• 기존 자체 개발 기술인 유전정보 내 복합 유전정보 추출 알고리즘에 이미지 혹은 텍스트 데이터 기반의 데이터를 분류하는 데에 사용되는 딥러닝 기술과 딥러닝을 기반으로 feature selection을 하는 variational dropout 기술을 접목하여 개선하였음
• 해외의 다양한 연구기관의 핵심 기술을 분석하였으며, 서로 다른 형태의 데이터 처리 방법과 기술을 접목하였으므로 개발난이도가 높음
• 모든 기술을 자체 개발, 변경하여 사용하였기에 본 연구팀의 알고리즘만으로 생성된 기술이며 모든 기술이 국산화되어 있음
• 본 개발 알고리즘은 모든 질병으로의 확장이 가능하며, 다양한 형태의 유전정보의 분석에 이용이 가능하므로 기술수출 가능성이 높음
나. 복합 유전 정보를 이용해 다수의 질병을 동시 분석
• 기존 기술은 각 질병에 특화된 바이오마커를 찾는 연구 및 기술이 전부로써, 본 연구개발은 다수의 질병을 동시 분석하는 방법임
• 유전정보의 복합적인 관계 분석을 통하여 다수의 질병을 분석하는 기술로써 개발 난이도가 높음
• 모든 기술을 자체 개발하여 사용하였기에 본 연구팀의 알고리즘만으로 생성된 기술이며 모든 기술이 국산화되어 있음
• 본 개발 알고리즘은 모든 질병으로의 확장이 가능하며, 다양한 형태의 유전정보의 분석에 이용이 가능하기에 기술수출 가능성이 높음
다. 의뢰된 유전체 정보에서 조합 추출 알고리즘을 통해 각종 질병의 위험 예측도를 빠르게 제공
• 한국과학기술원(KAIST)에서 개발한 질병 위험도 예측 알고리즘을 통해 다양한 질병에 대해 유전정보를 분석 할 수 있음
• 혈액 내의 복합 유전 정보에 적용하여, 진단이 어려운 질환에 활용 가능함
• 복합 유전정보의 가중치를 조절하여 한 번에 다수의 질병에 대해 검진이 가능함
• 각종 질병 위험도 예측을 통해 개개인의 맞춤 건강관리 서비스 제공이 가능함
□ 적용분야
1. 유방암 정밀 진단 키트
• 유방암 정밀 진단 키트를 통해 기존 유방암 검사인 영상진단(X선 촬영술, 초음파 등)을 보완하고 보다 정확도를 높일 수 있음
• 일반적인 흉부 X선 촬영에 비해 유방암 진단을 위한 X선 촬영의 경우 방사선 피폭량이 약 20배 정도 많으며, 특히 가임기 (20~40대)의 여성의 경우 임신 등의 큰 영향을 줄 수 있으므로 본 기술의 경우 침습을 최소화하고 방사선 피폭에 대한 위험성을 완전히 제거하였음
• 치밀 유방을 가진 경우 영상진단에 의한 유방암 진단의 정확도는 급격히 감소
• 유방암뿐만 아니라 다양한 암 관련 바이오 마커 및 유전자 돌연변이를 포함하여 암 정밀 진단 키트 개발에도 활용 할수 있음
2. 질병 위험도 예측 서비스
• 혈액 내 유전정보를 분석 대상으로 하여 질병의 위험도를 예측함으로써 건강검진에 적용하여 전체 정상인 중 질병 발병 가능성이 있는 사람을 추정하거나, 질병의 치료 후 재발 위험성이 높은 환자를 선별 할 수 있음
• 혈액 샘플 채취를 통해 간편하게 검사 수행이 가능하므로 온라인 유전정보 분석 기반 가정 및 개인을 대상으로 한 질병위험도 예측이 가능함
• 질병 위험도 예측을 통해 맞춤 건강관리(Health Care) 서비스 제공, 질병의 조기 발견 및 예방 목적으로 활용 가능성이 매우 높음
(출처 : 초록 - 2. 개발결과 요약 5p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제 출 문 ... 2
- 최종보고서 초록 ... 4
- 기술개발사업 주요 연구성과 ... 19
- 국문 요약문 ... 24
- 목차 ... 27
- 표목차 ... 30
- 그림목차 ... 31
- 제 1 장 서론 ... 32
- 제 1 절 개발기술의 중요성 및 필요성 ... 32
- 1. 개발 대상 기술․제품의 개요 ... 32
- 2. 개발 대상 기술의 필요성 ... 34
- 3. 개발 대상 기술․제품의 중요성 ... 35
- 제 2 절 국내·외 관련 기술 및 시장의 현황 ... 35
- 1. 국내·외 기술 현황 ... 35
- 2. 국내․외 시장 현황 ... 37
- 3. 국내․외 경쟁기관 현황 ... 39
- 4. 국내․외 지식재산권 현황 ... 40
- 5. 국내 ․ 외 표준화 현황 ... 41
- 제 3 절 기술개발 시 예상되는 기술적·경제적 파급효과 ... 42
- 1. 기술적 측면 ... 42
- 2. 경제적․산업적 측면 ... 43
- 3. 사회적 측면 ... 43
- 제 2 장 기술개발 내용 및 방법 ... 44
- 제 1 절 최종 목표 및 평가 방법 ... 44
- 1. 최종 목표 ... 44
- 2. 개발 기술의 평가 항목 및 평가 방법 ... 47
- 제 2 절 연차별 개발 내용 및 개발범위 ... 48
- 1. 당해 년도 개발 목표 ... 48
- 2. 세부 개발 내용 및 개발 범위 ... 49
- 3. 개발 기술의 목표, 사양, 성능, 용도, 기능 ... 54
- 4. 개발 기술의 용도 및 적용 분야 ... 55
- 제 3 장 결과 및 향후계획 ... 56
- 제 1 절 연구개발 결과 ... 56
- 1. 연구개발 추진 일정 ... 56
- 2. 연구개발 추진 실적 ... 58
- 3. 기술개발 결과의 유무형 성과 ... 69
- 4. 경제적 성과 ... 84
- 제 2 절 연구개발 추진 체계 ... 86
- 제 3 절 시장현황 및 사업화 전망 ... 87
- 1. 시장 현황 ... 87
- 2. 사업화 전망 ... 88
- 제 4 절 사업비 사용현황 ... 90
- 1. 비목별 총괄표 ... 90
- 2. 참여연구원 ... 91
- 3. 위탁 및 용역과제 ... 92
- 제 5 절 연구개발결과의 활용계획 ... 93
- 1. 유방암 정밀 진단 바이오마커 및 진단 키트 활용계획 ... 93
- 2. 질병 위험도 예측 알고리즘 및 서비스 활용계획 ... 93
- 부록. 참고문헌 ... 95
- 【별첨 2】자체보안관리진단표 ... 96
- 【별첨 3】기술개발결과물의 객관적 증빙자료 ... 99
- 끝페이지 ... 104
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