초록 ▼

유전자재조합의약품을 포함한 바이오의약품 시장은 해마다 가파른 성장세를 기록하고 있다.
이에 따라 바이오의약품에 대한 보다 정밀하고 효율적인 품질 분석을 위해 다양한 분석기술이 적용되면서 기술개발의 속도가 빨라지고 있다. 이러한 추세에 맞춰 신속하고 정확한 허가심사를 하기 위해서는 분석법 간 비교와 이를 반영한 분석법에 대한 심사 고려사항 등의 과학적 기초자료를 확보해야 할 필요성이 있다. 특히 유전자재조합의약품의 제조 및 보관 과정에서 생성되는 전하 변이체는 의약품의 효능 및 안전성에 영향을 미칠 수 있으므로 관리되어야 할 중

유전자재조합의약품을 포함한 바이오의약품 시장은 해마다 가파른 성장세를 기록하고 있다.
이에 따라 바이오의약품에 대한 보다 정밀하고 효율적인 품질 분석을 위해 다양한 분석기술이 적용되면서 기술개발의 속도가 빨라지고 있다. 이러한 추세에 맞춰 신속하고 정확한 허가심사를 하기 위해서는 분석법 간 비교와 이를 반영한 분석법에 대한 심사 고려사항 등의 과학적 기초자료를 확보해야 할 필요성이 있다. 특히 유전자재조합의약품의 제조 및 보관 과정에서 생성되는 전하 변이체는 의약품의 효능 및 안전성에 영향을 미칠 수 있으므로 관리되어야 할 중요한 품질 항목이다. 현재 전하 변이체를 분석하는 시험법은 매우 다양하고 제품별로 시험법이 서로 다르게 설정되어 있어 각 시험법이 실제 분석 결과에 미치는 영향에 대한 명확한 이해는 허가심사 시 필요한 주요 요소 중 하나이다. 본 연구에서는 국내 허가된 유전자재조합의약품의 품질 관련 허가심사 자료를 분석하여 제품별, 분석법별 조사하였다.
그 결과, 전하 변이체 분석법은 유전자재조합의약품 중 항체의약품에서 주로 수행되며,CEX-HPLC, cIEF법이 대다수를 차지하고 있음을 확인하었다. 또한 항체의약품 4개 제품을 분석대상 의약품으로 설정하고, 모든 시험대상 제품에 적용 가능한 CEX-HPLC법 및 cIEF법을 확립하였다. 확립된 시험법에 대해서는 ICH 가이드라인에 따라 특이성, 정밀성, 정확성,직선성 및 범위, 정량한계 등을 검증하였으며, 그 결과, 반복성 시험을 통한 정밀성 검증에서 CEX-HPLC법, cIEF법의 상대표준편차는 각각 1.3%, 2.6% 이내, 정확성은 각각 93∼103%,99∼109%였으며, 2종의 검증용 시험법 모두 우수한 직선성(R²>0.99)을 보임을 확인하였다.
또한 가혹 처리를 하여 인위적으로 전하 변이체를 증가시킨 검체를 활용하여 추가 검증함으로써 시험법의 신뢰도를 확보하였다. 이와 같이 검증된 CEX-HPLC법 및 cIEF법을 사용하여 4개 시험용 제품에 대한 전하 변이체 패턴을 분석한 결과, 검증용 시험법은 각 제품별로 기존의 시험법과 동등하였고, 동일한 제품을 서로 다른 검증용 시험법(CEX-HPLC법 및 cIEF법)으로 분석 시, 일부 제품은 시험법에 따라 전하 변이체 패턴에 차이가 있음을 확인할수 있었다. 또한 같은 주성분을 가진 항체의약품이더라도 제조사에 따라 전하 변이체 패턴에 차이를 보였다. 본 연구 결과 전하 변이체 패턴은 분석 방법에 따라 유의미한 차이를 나타낼수 있기 때문에 시험법 선택 시 충분히 고려할 필요가 있을 것으로 사료된다.

(출처 : 국문 요약문 3p)

Abstract ▼

Recombinant DNA products have been growing rapidly each year. In 2018, the global pharmaceutical market share of the top 100 biopharmaceutical products, including monoclonal antibody (mAb) drugs, exceeded 50%. Due to the patent expiration of blockbuster biopharmaceuticals, the biosimilar market is e

Recombinant DNA products have been growing rapidly each year. In 2018, the global pharmaceutical market share of the top 100 biopharmaceutical products, including monoclonal antibody (mAb) drugs, exceeded 50%. Due to the patent expiration of blockbuster biopharmaceuticals, the biosimilar market is expected to grow at an annual average rate of over 50%. Among them, biosimilars of mAb drugs are actively being developed and commercialized.
Since the charge variants of mAb drugs variants may affect the efficacy and safety of original drugs, the quality control of recombinant drugs should be strictly performed and monitored.
However, test methods for analyzing charge variants of recombinant drugs are vary depending on biopharmaceutical companies. Therefore, there is a need to establish a standardized test method. In this study, we analyzed the screening data of domestically approved recombinant protein drugs (138 items, excluding vaccines and blood products) and compared them using pre-existing methods and our standardized test method. We found that the CEX-HPLC and cIEF methods have been used as common methods for charge variant analysis of mAb drugs.
Therefore, we selected four mAb drugs for test method development. As a result, we established standardized testing methods for CEX-HPLC and cIEF. For validation of the methods, the relative standard deviation value was less than 1.3%(CEX-HPLC) and 2.6%(cIEF) in the precision test. Accuracy of standardized CEX-HPLC and cIEF method was measured at 93~103% and 99~109% respectively. Each test method showed linearity(R²>0.99). Furthermore, to ensure reliability, additional research was undertaken to verify standardized methods. We examined charge variants attributes of antibody drugs which were exposed to various stress conditions.
Our results demonstrated that the standardized test method would be useful for quality control of mAb drugs.

(출처 : Summary 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 자체연구개발과제 최종보고서 ... 2
• 국문 요약문 ... 3
• Summary ... 4
• 목차 ... 5
• Ⅰ. 연구개발과제 연구결과 ... 6
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 6
• 제2장 연구개발과제의 국내·외 연구개발 현황 ... 12
• 제3장 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과 ... 16
• 제4장 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 69
• 제5장 연구개발과제의 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 70
• 제6장 연구개발과제의 연구개발 결과 활용계획 ... 72
• 제7장 참고문헌 ... 73
• 제8장 첨부서류 ... 74
• 끝페이지 ... 80