초록 ▼

□ 연구개발 목표 및 내용
￭ 최종 목표
특발성 폐섬유화증 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)에 대한 새로운 치료제가 필요한 상태이며, 한 가지 기전에 의한 치료제 보다는 다양한 기전의 항섬유화 및 항산화 효과를 보여줄 수 있는 치료제가 필요하다. 따라서 본 연구자는 기존의 다양한 치료 효과가 있는 SFN으로부터 안전성을 확보하고 효과가 더 탁월한 SFN derivative 물질들의 폐섬유화 억제 기전 및 치료효과를 확인하여 IPF의 새로운 치료제로서의 가능성을 확인하고자 한다.
￭ 전

□ 연구개발 목표 및 내용
￭ 최종 목표
특발성 폐섬유화증 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)에 대한 새로운 치료제가 필요한 상태이며, 한 가지 기전에 의한 치료제 보다는 다양한 기전의 항섬유화 및 항산화 효과를 보여줄 수 있는 치료제가 필요하다. 따라서 본 연구자는 기존의 다양한 치료 효과가 있는 SFN으로부터 안전성을 확보하고 효과가 더 탁월한 SFN derivative 물질들의 폐섬유화 억제 기전 및 치료효과를 확인하여 IPF의 새로운 치료제로서의 가능성을 확인하고자 한다.
￭ 전체 내용
(1) 1차년도: SFN 유도물질 발굴 및 폐섬유아세포에서 SFN 및 유도체의 항섬유화 효능 비교 (screening)
○ SFN을 이용한 derivative compounds 발굴 (by 가천대학교 약학과)
○ TGF-β1에 의해 유도된 폐섬유아세포에서 SFN 및 SFN 유도체의 항섬유화 효과 확인
(2) 2차년도: 폐섬유아세포 및 폐상피세포에서 SFN 및 선별된 유도체의 작용기작 규명 (in vitro study)
○ TGF-β1에 의해 유도된 폐섬유아세포에서 SFN 및 선별 유도체의 작용기작 규명
○ TGF-β1에 의해 유도된 폐상피세포에서 SFN 및 선별 유도체의 작용기작 규명
(3) 3차년도: Bleomycin으로 유도된 폐섬유화 동물 모델에서 활성 유도체의 치료효과 확인 (in vivo study)
○ IPF 폐섬유아세포에서 선별된 SFN 및 선별 유도체의 항섬유화 효과 확인
○ BLM에 의해 유도된 폐섬유화 동물에서 SFN 유도체의 치료효과 확인

□ 연구개발성과
1) SFN 유도물질 발굴 및 폐섬유아세포에서 SFN 및 유도체의 항섬유화 효능 비교
○ SFN의 효능을 가지면서 안정성이 확보된 총 16종의 SFN　derivative 화합물 합성
○ 섬유화 관련 단백질 (FN, α-SMA)들의 발현 억제효과 를 SFN과 비교하면서 후보 화합물 3종(GSF-016, -018 그리고 –019)을 선별
(2) 폐섬유아세포 및 폐상피세포에서 SFN 및 선별된 유도체의 작용기작 규명
○ TGF-β1에 의하여 섬유화를 유도시킨 폐섬유아세포 MRC-5와 폐상피세포 A549에서 선별한 3종의 유도체들이 항섬유화에 억제효과가 있었으나, SFN보다 우수하면서 TGF-β1에 의해 유도된 ECM 관련 단백질 (fibronectin, α-SMA 그리고 pro-collagen)과 EMT 관련 전사인자들의 유전자 발현을 억제하여 E-cadherin과 α-SMA 발현에 탁월하게 영향을 미쳐 항섬유화 효과를 나타내는 것은 GSF-016과 GSF-018 이었음
(3) Bleomycin으로 유도된 폐섬유화 동물 모델에서 활성 유도체의 치료효과 확인
○ 정상 섬유아세포에서처럼 질환 섬유아세포에서도 ECM 관련 유전자와 단백질 발현을 억제시켰으며, wound healing과 migration 실험을 통한 세포의 이동성과 침투력 또한 억제효과를 보여줌. 이 중에서 GSF-018은 3가지 세포 모두에서 SFN보다 훨씬 탁월한 효과를 가졌음
○ BLM 군이 정상군의 비해 염증이나 섬유화가 증가되었음을 확인하였고, BLM+GSF-018을 투여한 두 군은 현저하게 감소됨을 조직학적 관점에서 확인되었음. 세포실험에서 보였던 ECM 관련 단백질 및 유전자들의 발현이 동물실험에서도 마찬가지 패턴으로 BLM 군에서 증가하고, BLM+GSF-018 군에서 유의하게 감소시키는 것으로 확인

□ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과
(1) 특발성 폐섬유화증의 새로운 치료제 가능성 제시
본 연구과제에서 sulforaphane과 이의 유도체들의 항섬유화 효능을 확인하여 특발성 폐섬유화증의 새로운 치료제로서의 가능성을 제시 할 수 있을 것이다.
(2) sulforaphane 유도체의 신약 개발 가능성
본 연구과제에 포함된 sulforaphane은 이미 전립선암을 대상으로 2상 임상연구가 진행 중이다. 이는 본 연구과제의 결과에 따라 sulforaphane보다 효과가 뛰어난 유도체는 특발성 폐섬유화증 치료제로써 비임상 및 임상연구로 진행할 수 있는 가능성을 의미한다.
(3) 희귀질환 대상 국산 신약 개발 기여
본 연구과제를 바탕으로 특발성 폐섬유화증의 치료제 개발로 이어질 수 있다면, 이는 희귀질환 대상의 국산 신약 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 이는 보건의료산업의 경쟁력 향상에 기여하게 될 것이다.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 요약문 ... 2
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 1). 연구의 필요성 ... 5
• 2). 연구의 최종 목표 ... 6
• 3). 연구의 내용 ... 6
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 7
• 1). SFN 유도체 발굴 및 폐섬유아세포에서 SFN 및 유도체의 항섬유화 효능 비교 ... 7
• 2). 폐섬유아세포 및 폐상피세포에서 SFN 및 선별된 유도체의 작용기작 규명 ... 9
• 3). IPF 폐섬유아세포에서 선별된 SFN 및 선별 유도체의 항섬유화 효과 확인 ... 15
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 21
• 1) 연구수행 결과 ... 21
• 2) 목표 달성 수준 ... 22
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 23
• 5. 연구개발성과 및 활용 계획 ... 23
• 1) 연구성과 ... 23
• 2) 연구성과 활용계획 ... 24
• 6. 참고문헌 ... 25
• 끝페이지 ... 26