초록 ▼

□ 연구개발 목표 및 내용
○ 최종 목표
삼중음성 유방암(Triple negative breast cancer)에서 SHP2 네트워크 핵심단백질의 발굴및 암세포 표적치료 가능성 규명

○ 전체 내용
각종 암에서의 SHP2의 역할에 대한 최근의 연구는 SHP2가 폐암 및 기타암에서 상피세포 성장인자 수용체 억제제(Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors) 등과 cistplatin을 포함한 약물에 대한 내성과 관련이 있음.
악성 유방암의 하나인 삼중음성유

□ 연구개발 목표 및 내용
○ 최종 목표
삼중음성 유방암(Triple negative breast cancer)에서 SHP2 네트워크 핵심단백질의 발굴및 암세포 표적치료 가능성 규명

○ 전체 내용
각종 암에서의 SHP2의 역할에 대한 최근의 연구는 SHP2가 폐암 및 기타암에서 상피세포 성장인자 수용체 억제제(Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors) 등과 cistplatin을 포함한 약물에 대한 내성과 관련이 있음.
악성 유방암의 하나인 삼중음성유방암은 EGFR 신호전달이 활성화되어 있으나, EGFR 표적 치료 요법에 대한 내성을 보유함. SHP2는 EGFR-RAS 신호전달에 핵심적인 역할을 하는 것으로 보고되어 있으며, SHP2는 TNBC의 약물 내성에 중요한 역할을 하는 것으로 예상됨. 이에 본 연구에서는 삼중음성유방암에서 SHP2의 역할을 규명하고자 하였음.
1) 삼중음성유방암 세포주에서 SHP2 억제제인 SHP099와 항암 synergy를 보이는 약물 검색; TNBC에서의 SHP2 knock out(or down) 상태에서의 protein expression profiling 및 암세포 특이적 신호전달 활성의 변화 분석
2) 선별된 신호전달 경로에서 SHP2 작용분석; SHP2 knockout TNBC에서 유전자 발현 프로파일링; 도출된 단백질에 대한 신호전달 네트워크 확립 및 표적치료 가능한 약물 확인 및 검증; 도출된 단백질 중에서 임상적으로 중요할 수 있는 단백질을 선별, 유방암 조직에서의 후향적 발현 분석

□ 연구개발성과
SHP2억제제와 synergy가 있을것으로 추정되는 표적단백질 억제제 발굴 (5가지 핵심경로 발굴 SHP2억제제, SHP2 knockdown에서 SHP2가 관련된 핵심 신호전달 물질 발굴)
삼중음성유방암에서 Akt allosteric 억제제 (MK2206), Akt/S6K억제제의 SHP2억제제와의 synergy 확인; 삼중음성유방암조직에서 EGFR, CK5, FOXC1, Claudin3, AKT, mTOR, RPS6, EGFR, IDO등의 발현변화와 SHP2 단백질의 발현변화확인

□ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과
1/2차 약물 스크리닝을 통하여 synergy 효과를 보유한 약물을 확인야 잠재적으로 중요한 신호전달 경로를 확인하였음.
발굴된 5가지 신호전달 경로 억제물질들은 유전자 발현 네트워크와의 관련성, 민감도가 높은 삼중음성유방암세포주 선별을 통하여 계속 연구를 진행할 예정임.
삼중음성유방암의 극복을 위해서는 효율적인 표적치료가 중요하고, 본 연구자의 SHP2에 대한 연구결과는 이러한 표적치료 경로 개발에 기여를 할 것임

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 요 약 문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
• 1) 삼중음성유방암 세포주에서 SHP099와 항암 synergy를 갖는 약물 검색 (1차년도, 2차년도) ... 6
• 2) TNBC에서의 SHP2 knock out(or down) 상태에서의 protein expression profiling 및 암세포 특이적 신호전달 활성의 변화 분석을 위한 gene depletion system의 도입 (1차년도, 2차년도) ... 8
• 3) 선별된 신호전달 경로에 대한 생화학적 분석 - 2차년도 ... 9
• 4) SHP2 knockout TNBC에서 유전자 발현 프로파일링 - 3차년도 ... 13
• 5) PKI screening과 Gene expression profiling으로부터 도출된 단백질에 대한 신호전달 네트워크 확립 및 표적치료 가능한 약물 확인 및 검증 - 3차년도 ... 24
• 6) 도출된 단백질 중에서 임상적으로 중요할 수 있는 단백질을 선별, 유방암 조직에서의 후향적 발현 분석 (3차 년도) ... 28
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 29
• 1) 연구수행 결과 ... 29
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 31
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 31
• 6. 참고문헌 ... 32
• 끝페이지 ... 33