초록 ▼

□연구개요
모든 알츠하이머병 연구의 최종적인 목적은 근본적인 치료제 개발에 있다. 하지만 베타 아밀로이드 가설에 집중되어 있는 치료제 개발이 계속적으로 임상실험에서 실패함에 따라 베타 아밀로이드가 아닌 타우 단백질을 타겟으로 하는 치료제 개발 사업 및 연구의 활발한 움직임이 보이고 있고 점차적으로 증가할 것으로 예상된다. 그러나 기존의 치료제가 갖고 있는 한계를 극복하기 위해서는 신경 회로 수준에서의 질병 발생의 원인을 밝히는 것이 무엇보다 중요하다. 알츠하이머병 초기단계에서 질병의 진행과 밀접한 관련이 있는 비정상적으로 과인

□연구개요
모든 알츠하이머병 연구의 최종적인 목적은 근본적인 치료제 개발에 있다. 하지만 베타 아밀로이드 가설에 집중되어 있는 치료제 개발이 계속적으로 임상실험에서 실패함에 따라 베타 아밀로이드가 아닌 타우 단백질을 타겟으로 하는 치료제 개발 사업 및 연구의 활발한 움직임이 보이고 있고 점차적으로 증가할 것으로 예상된다. 그러나 기존의 치료제가 갖고 있는 한계를 극복하기 위해서는 신경 회로 수준에서의 질병 발생의 원인을 밝히는 것이 무엇보다 중요하다. 알츠하이머병 초기단계에서 질병의 진행과 밀접한 관련이 있는 비정상적으로 과인산화 된 타우 단백질이 가장 먼저 내후각피질 (Entorhinal cortex; EC)에 특이적으로 축적되기 때문에 해당 연구 과제를 통해 EC부위의 타우 단백질이 인접해 있는 인지기능에 주요 역할을 담당하는 hippocampus내로 연결되는 신경회로에 어떤 기전을 통해 영향을 미치는 지에 대해 규명하고자 하였다.

□연구 목표대비 연구결과
∎ 실험에 사용할 모델 마우스(JNPL3)의 타우 단백질 축적 패턴 확인
: 타우의 축적 패턴이 알츠하이머병 환자의 뇌에서 관찰되는 것과 유사한 패턴으로 본 연구에 사용한 타우 마우스에서도 LEC로부터 시작된 후 DG와 CA1으로 퍼져나간 후 CA3와 MEC에 쌓임을 다양한 연령의 마우스를 사용하여 확인하였고, EC region에 타우가 쌓이기 시작하는 초기 시점 (2개월~3개월령) 확인
∎ 초기 타우 모델 마우스에서 신경회로 활성 변화 확인
:초기 타우 모델 마우스에서 CA3-CA1으로 이어지는 schaffer collateral pathway(SC path)는 변화 없는 것과 달리 EC-CA1으로 향하는 temporoammonic pathway(TA path)가 변화되어 있음을 확인
∎ 타우 단백질이 어떤 뉴런을 통해 TA 경로의 활성 변화를 유발하는지 확인
: 초기 타우 마우스에서 변화되어 있는 TA 경로 중 excitatory neuron과 inhibitory neuron의 활성의 balance가 변화되어있음을 확인
∎ synaptic transmission 관련 단백질 변화
: excitatory neuron의 신경전달물질 수송에 관여하는 단백질의 변화보다 inhibitory neuron의 신경전달물질 수송에 관여하는 단백질들(GAD, VGAT, GABAR)의 양적인 변화 확인

□연구개발결과의 중요성
뉴런 활성의 변화가 타우 단백질의 전파와 관련이 있다는 기존 보고와 더불어 실제로 타우 단백질이 전파되기 시작하는 이른 시점에 어떤 변화들로 인하여 뉴런 활성이 변화되는지를 파악하는 것은 초기 타우 전파를 막기 위한 전략을 위해서 중요하다고 할 수 있다. 본 연구를 통해서 초기 알츠하이머병 모델에서 특정 신경회로인 TA pathway에 변화가 생기고 특히 inhibitory neuron의 활성이 강해짐을 확인하였다. 구체적으로 inhibitory neuron의 신경전달물질인 GABA를 합성하고 전달하는데 관여하는 단백질이 증가하고 transmission에 관여하는 pool의 크기 또한 inhibitory neuron에서 특이적으로 증가함을 발견하여 TA 경로 상, excitatory neuron과 inhibitory neuron의 밸런스를 조절하는 것이 타우 전파를 막는데 있어 중요한 전략이 될 수 있음을 제시할 수 있다.

(출처 : 요 약 문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 가. 연구가설 및 목표 ... 4
• 나. 연구개발 필요성 ... 4
• 다. 연구범위 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 가. 초기 타우병리 마우스에서 뉴런활성 변화 및 타우 단백질 축적 패턴 확인 ... 5
• 나. 초기 타우 마우스에서 특정 신경회로 변화 확인 ... 5
• 다. 시냅스 관련 단백질의 변화 확인 ... 6
• 라. 억제성 뉴런의 시냅스 pool의 크기 변화 확인 ... 7
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 8
• 가. 알츠하이머병 초기 단계에서 특정 신경회로 변화 규명 ... 8
• 나. 흥분성/억제성 뉴런의 밸런스와 타우전파와의 관련성 제시 ... 8
• 다. 타우 전파 억제 전략 제시 ... 8
• 4. 참고문헌 ... 8
• 5. 연구성과 ... 8
• 끝페이지 ... 8