초록 ▼

□ 연구개요
본 연구의 주요 목표는 EML4-ALK종양환자의 치료한계점인 TKI의 내성과 이를 극복하기 위한 면역치료제의 한계점을 밝히는 것으로서, 면역관문억제제의 효과 및 병용치료 전략을 위해 오믹스기반의 대사-면역상관계 연구를 진행하는 것이다. (1) 오믹스기반의 대사-면역상관관계의 연구를 통한 EML4-ALK 종양 내 T림프구 침윤억제기전 확보, (2) 대사조절제에 의한 T림프구의 침윤 및 종양미세환경의 변화를 관찰하고, 면역치료제와 병용치료가능 후보 도출 (3) 대사조절제+면역관문억제제를 병용치료를 통한 EML4-ALK

□ 연구개요
본 연구의 주요 목표는 EML4-ALK종양환자의 치료한계점인 TKI의 내성과 이를 극복하기 위한 면역치료제의 한계점을 밝히는 것으로서, 면역관문억제제의 효과 및 병용치료 전략을 위해 오믹스기반의 대사-면역상관계 연구를 진행하는 것이다. (1) 오믹스기반의 대사-면역상관관계의 연구를 통한 EML4-ALK 종양 내 T림프구 침윤억제기전 확보, (2) 대사조절제에 의한 T림프구의 침윤 및 종양미세환경의 변화를 관찰하고, 면역치료제와 병용치료가능 후보 도출 (3) 대사조절제+면역관문억제제를 병용치료를 통한 EML4-ALK 비소세포성폐암의 극복효과 확인이다.

□ 연구 목표대비 연구결과
[EML4-ALK종양에 대한 면역프로파일링]
본 연구에 사용되는 Tg mouse의 생산과 ALK TKI를 이용하여 MRI로 결과를 확인하였고, 면역인자확인을 위하여 종양에 대한 면역세포 스크리닝과, 종양미세환경 분석을 위한 vectra polaris 분석, 그리고 오믹스 분석을 토대로 하여 면역관문억제에 대한 한계점을 분석하고, 이를 토대로 하여 EML4-ALK에 대한 PD-L1의 증가와 TMB가 낮음에 의한 T cell의 TCR repertoire의 감소가 나타남을 확인하였다.
[B7-H3, immune checkpoint의 발현과 PD-L1, 그리고 regulatory T cell에 연관된 signature를 확인함]
오믹스 분석을 기반으로 한 대사관련 유전자군의 확인과 더불어 PD-L1이외에 다른 immune checkpoint inhibitor유전자들의 발현을 확인하였을 뿐만 아니라, regulatory T cell과 연관된 유전자들이 증가함을 확인하였음.
[Glycolysis관련 유전자의 유의적 증가와, Oxphos대사의 감소를 확인]
RNA seq결과 가운데, 앞서 19%에 해당하는 대사 기능 중, lipid metaboilism과 glycolysis에 대한 대사에 관련된 유전자가 유의적으로 증가된 것을 확인하고, 관련 대사기전연관 유전자 군에 대한 분석을 진행하였음. glycolysis의 증가와 glyconeogenesis의 증가는 종양증식에 필요한 bioblock의 생성과, 생장에 필요한 에너지 공급을 위한 반응임.
[Mitochondria의 활성인자인 MAO-A/B의 역관계임을 통계적으로 확인]
LUAD종양에서의 MAO-A/B의 발현은 lactate 관련 유전자와의 역관계가 성립하는 것을 확인하였음
[EML4-ALK종양에 대한 면역반응에 대한 논문게제, 미국 SITC학회의 상위 5%이상 학회지 JITC게제]
위의 연구를 토대로 하여 EML4-ALK종양에 대한 면역반응에 대하여 현재까지 종합적으로 검토한 사례가 없었다. 본 연구결과를 토대로 ‘Comprehensive analyses of immunodynamics and immunoreactivity in response to treatment in ALK-positive non-small-cell lung cancer’라는 제목으로 2020년 6월 17일 최종으로 accept가 되었음 (JITC IF=8.7).
[T세포 면역반응의 향상을 위한 대사조절방법에 대한 원천기술 특허출원 [한국, 미국출원 완료]
T세포 면역반응의 향상을 위한 대사 조절방법에 대한 원천기술로서 AKT rebound를 이용한 Glut1 증가 등에 대한 연구를 공동으로 진행하여, T세포에 대한 활성화를 유도 낮은 glucose레벨과 낮은 산소분압에서도 효과적인 T세포를 유지할 수 있는 기술을 개발하여 한국과 미국 특허를 진행하였으며, 미국 AACR학회발표도 같이 공동연구자와 함께 진행하였음.

□ 연구개발결과의 중요성
의학적 중요성 : EML4-ALK 종양은 TKI에 대한 내성이 생긴 이후에 면역치료제도 듣지 않는 난치성 종양의 일종으로, 면역치료제에 대한 효과가 없음에 대한 clinical umet needs가 존재하는 과제였음. 이에 본 연구를 토대로 하여 EML4-ALK에 대한 치료 방법을 달리해야한다는 결과를 도출하게 됨
학문적 중요성: 대사와 면역에 대한 관계를 실제로 임상에 적용할 수 있는 약으로 개발하기에 앞서 해결해야하는 난재 들이 존재하며, 현재까지 극복해야하는 난재들은 다음과 같음 (1) 종양의 대사와 면역의 대사의 중간에서 대사를 선별적으로 차단해야하는 부분, (2) 종양에 대한 대사억제는 추후 생존에 의한 대체가능한 대사반응으로 생존할 수 있는 가능성이 높음. (3) 대사반응의 homeostasis의 조절이 추후 대사조절을 통한 면역강화에 중요한 기준이 될 것으로 보임. 본 연구에서 확보된 high glycolysis 신호는 다양한 bioblock generation과 연관되어 있으며, 단순히 glut1/HK1-2만 조절해서는 의미있는 결과를 얻을 수 없다는 것을 보여주는 부분임
기술적 중요성: 기본적으로 in vivo에서 대사를 조절하기에는 어려움이 있으며, 따라서 ex vivo상에서 세포치료제의 강화 등의 목적으로 활용이 가능할 것으로 보임. 따라서 본 연구진이 개발한 PI3K산발적 억제를 통한 AKT의 강화 등의 부분으로 특허를 출원하였으며, 세포치료제 개발을 통한 면역치료제의 가능성을 보여주고 있음.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 1-1. 연구의 목표 및 내용 ... 3
• 1-2. 연구의 필요성 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 10
• (1) EML4-ALK종양 분석을 위한 transgenic mouse 생산 및 검증 ... 10
• (2) EML4-ALK종양의 면역반응 및 종양미세환경 분석 ... 10
• (3) EML4-ALK종양의 Transcriptom 분석과 대사와의 연관성 분석 ... 17
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 21
• 4. 참고문헌 ... 21
• 5. 연구성과 ... 24
• 끝페이지 ... 25