초록 ▼

□ 연구개요
◎ 연구개발 목표
● 53BP1을 이용한 DNA 손상 및 복구 신호 표적 신약 발굴 시스템 구축 및 이를 이용한 신약 재창출을 통해 항암방사선치료제 선도물질 발굴
◎ 연구개발의 내용
① 형광 표지 단백질과 HCS 장비를 이용한 영상 기반 고속 신약 탐색 플랫폼 개발
② DNA 손상 복구 과정의 핵심 단백질인 53BP1 표적 항암방사선 치료제 탐색
③ 신약 재창출을 통한 신약 플랫폼 검증 및 단기간 내 임상적용 가능 약제 발굴
④ Chemical library를 이용한 선도물질 발굴<

□ 연구개요
◎ 연구개발 목표
● 53BP1을 이용한 DNA 손상 및 복구 신호 표적 신약 발굴 시스템 구축 및 이를 이용한 신약 재창출을 통해 항암방사선치료제 선도물질 발굴
◎ 연구개발의 내용
① 형광 표지 단백질과 HCS 장비를 이용한 영상 기반 고속 신약 탐색 플랫폼 개발
② DNA 손상 복구 과정의 핵심 단백질인 53BP1 표적 항암방사선 치료제 탐색
③ 신약 재창출을 통한 신약 플랫폼 검증 및 단기간 내 임상적용 가능 약제 발굴
④ Chemical library를 이용한 선도물질 발굴

□ 연구 목표대비 연구결과
연구목표 1. 53BP1-GFP 스크리닝 시스템을 이용한 DNA 손상 유도제 및 손상 회복 억제제 탐색
: 53BP1-GFP 발현 세포주에 FDA 승인 약물 library와 IR을 처리한 후 53BP1 foci 형성에서 차이를 보이는 약물을 네 가지 그룹으로 선별함.
1) DNA 손상유발 후보물질 : Azathioprine, Mycophenolate Mofetil, Adapalene, Thiotepa
2) DNA 손상 인식 억제 후보물질 : Auranofin, Benztropine Mesylate, Deferasirox, Hexachlorophene
3) 방사선에 의한 DNA 손상 증진 후보물질 : Azathioprine, Dexamethasone, Mycophenolate Mofetil, Clobetasol Propionate, Difluprednate, Methoxalen, Pyrimethamine, Thiotepa
4) DNA 손상 복구 억제 후보물질 : Mycophenolate Mofetil, Hexachlorophene, Thiotepa

연구목표 2. DNA 손상 복구 억제제의 방사선 민감도 증진효과 평가 및 기전 규명
: DNA 손상 인식을 억제하고 손상 복구를 억제하는 것으로 선별된 hexachlorophene은 다양한 cyclin들과 Chk1의 발현 및 인산화를 억제하여 암세포의 증식을 억제하며 특히 물질 처리 후 초기 단계에서 cyclin D family의 단백질 수준이 감소하여 항암 효과 및 방사선 민감도 증진 효과를 보임

연구목표 3. DNA 손상 유도제의 항종양 능력 평가 및 세포사멸 기전 연구
: 선별된 물질 중 장시간 처리시 DNA 손상이 일어나고 DNA 손상 반응이 끝난 후에도 DNA 손상이 남아 있는 pyrimethamine의 항암 효과를 확인함. Pyrimethamine은 p53과 Chk1의 인산화를 증진시키고, autophagic cell death를 유도하여 암 세포의 성장을 억제하고 radiomimetic agent인 NCS에 대한 민감도를 증진시키는 것을 통해 방사선 민감제로서 이용 가능함을 밝힘.

□ 연구개발결과의 중요성
1. 본 연구에서는 형광단백질과 결합한 53BP1이 DNA 손상에 의해 foci를 형성하는 현상을 이용하여, 물질에 의한 DNA 손상도 및 방사선에 의한 DNA 손상 복구과정을 예측함으로써 신속하고 경제적으로 유전독성 항암제와 방사선민감제를 발굴할 수 있는 방법을 제시함.

2. 본 연구에서 신약 발굴에 이용한 Drug library는 이미 FDA에서 사용 승인된 것으로 항암 및 방사선 민감제로의 가능성을 보이는 물질을 선별하여 항암제 개발에 필요한 시간과 비용을 줄이고, 기존 항암치료 효과를 극대화시키는데 이용할 수 있을 것으로 예상함.

3. 본 연구에서 항암 및 방사선 민감제로 발굴한 약물을 기반으로 유도체, 변형체 등 성능 향상을 통한 신약 개발에 유용할 것으로 기대함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 1-1. 연구 개발의 개요 ... 3
• 1-2. 국내외 연구 동향 ... 3
• 1-3. 연구의 필요성 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 7
• 2-1. 1차년도 : 새로운 항암제 및 방사선 민감제 후보 물질 탐색 ... 7
• 2-2. 2차년도 : Hexachlorophene의 항암 및 방사선 민감도 증진 효과 및 기전 ... 12
• 2-3. 3차년도 : Pyrimethamine의 항암 및 DNA 손상 민감도 증진 효과 및 기전 ... 17
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 22
• 4. 참고문헌 ... 23
• 5. 연구성과 ... 24
• 끝페이지 ... 24