초록 ▼

□ 연구개요
본 과제의 연구 목표는 리슈만편모충의Trypanothione Synthetase를 표적하는 신규 항리슈만편모충 저해제를 개발하는 것이다. 이를 위하여 아래의 세부 목표를 설정하여 단계적으로 연구를 수행하고 자 한다.
- 리슈만편모충 Trypanothione synthase유효물질 발굴
- 구조활성연관성 연구 및 유효물질 최적화
- 저해제의 TryS의 저해기작 연구 (단백질 및 세포 수준)

□ 연구 목표대비 연구결과
리슈만편모충은 인체의 대식세포 내에서 생존하는 기생충으로써 숙주세포

□ 연구개요
본 과제의 연구 목표는 리슈만편모충의Trypanothione Synthetase를 표적하는 신규 항리슈만편모충 저해제를 개발하는 것이다. 이를 위하여 아래의 세부 목표를 설정하여 단계적으로 연구를 수행하고 자 한다.
- 리슈만편모충 Trypanothione synthase유효물질 발굴
- 구조활성연관성 연구 및 유효물질 최적화
- 저해제의 TryS의 저해기작 연구 (단백질 및 세포 수준)

□ 연구 목표대비 연구결과
리슈만편모충은 인체의 대식세포 내에서 생존하는 기생충으로써 숙주세포의 활성산소 (ROS) 등에 대한 방어기작을 갖고 있다. 이 중에서도 Trypanothione은 가장 핵심이 되는 virulence factor로 DNA 합성, 단백질 disulfide 결합 및 외부 화합물 detoxify에도 관여한다고 알려져 있다. 리슈만편모충의 생존에 필수불가결한 Trypanothione은 glutathione 합성 pathway가 확장된 형태의 생합성 pathway로 downstream에서는 인체에 존재하지 않는 Trypanothione synthase (TryS)에 의하여 생합성 된다. 숙주의 활성산소로 부터의 방어로 산화된 Trypanothione은 리슈만편모충의 Trypanothione reductase에 의해 다시 환원되는 recycle 구조를 갖고 있는 만큼 본 기생충의 생리에 매우 중요한 역할을 담당하는 인자이자 pathway이다. 따라서 본 연구과제에서는 리슈만편모충의 생존에 필수적이고도 사람에게는 존재하지 않는 TryS을 표적으로 하는 선택적 항리슈만편모충 저해제 개발을 목표로 한다. 이를 위하여 아래와 같은 내용으로 과제를 진행하도록 한다.
첫째, 리슈만편모충 TryS에 대한 biochemical 에세이를 확립하고 초고속 약효탐색기술을 활용하여 유효물질을 발굴한다.
둘째, 발굴한 유효물질을 구조활성연관성 연구을 통하여 TryS에 대한 저해력을 최적화하도록 한다.
이와 더불어 항리슈만편모충 효과를 평가하도록 한다.
셋째, 발굴된 TryS 저해제의 작용기작을 단백질 및 기생충 수준에서 규명한다.

□ 연구개발결과의 중요성
리슈만편모충은 전 세계에 걸쳐 만연한 기생충성 질환이며 서방 국가에서는 활발한 연구가 진행중이다. 하지만 국내의 경우 리슈만편모충 연구가 전무하여 제안된 연구 수행은 국내의 기생충성 열대성 소외질환 연구 저변확대에 기여할 수 있다.
장기적으로는 열대화에 따른 국내 유입에 대비해 연구 기반을 마련할 수 있다. 또한 리슈만편모충증 저해제 개발은 Pharmerging market(의약품 신흥국)인 인도, 브라질, 중국 등 새로운 의약품 시장을 개척해 나갈 수 있는 기회를 확보하는 기반이 된다.
무엇보다도 low hanging fruit의 성격을 띠는 만큼 국내 중소제약사들의 전략적 투자가 가능한 분야이다. 동일 단백질을 보유한 트리파노조마 브르지 (아프리카수면병) 및 트리파노조마 크루지 (샤가스병)에도 적용이 가능하다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• (1) Cloning을 통한 발현 construct 제작 및 단백질 정제 ... 6
• (2) LmTryS 단백질 characterization ... 7
• (3) LmTryS 단백질 에세이 프로토콜 확립 ... 7
• (4) 초고속 약효 탐색 시스템 검증 및 확립 ... 7
• (5) TryS 파일롯스크리닝 ... 8
• (6) TryS 대용량스크리닝 ... 9
• (7) TryS 신규 저해제 발굴 ... 9
• (8) 발굴 저해제의 결합 구조 예측 ... 10
• (9) 항리슈만편모충 약효평가 시스템 구축 ... 11
• (10) TryS 신규 저해제의 항리슈만편모충 약효 평가 ... 11
• (11) 항리슈만편모충 동물모델 확립 ... 11
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 12
• 4. 참고문헌 ... 12
• 5. 연구성과 ... 13
• 끝페이지 ... 13