초록 ▼

□ 연구개요
○ 최종연구목표: 알츠하이머병에서 나타나는 대뇌피질과 해마의 신경세포사멸에 대한 신호전달 메커니즘 규명 및 이를 이용한 의약 후보물질 개발
○ 세부연구목표 및 개요
1) 알츠하이머병에서 나타나는 베타아밀로이드에 의해 유도되는 뇌신경세포사멸에 대한 자세한 신호전달메커니즘 규명 (RIPk kinase-dependent necroptosis 기전 규명)
2) RIP kinase의 활성을 억제하는 Necrostatin-1의 알츠하이머병 뇌신경세포사멸 억제효과 규명 및 Necrostatin-1을 투여를 통한

□ 연구개요
○ 최종연구목표: 알츠하이머병에서 나타나는 대뇌피질과 해마의 신경세포사멸에 대한 신호전달 메커니즘 규명 및 이를 이용한 의약 후보물질 개발
○ 세부연구목표 및 개요
1) 알츠하이머병에서 나타나는 베타아밀로이드에 의해 유도되는 뇌신경세포사멸에 대한 자세한 신호전달메커니즘 규명 (RIPk kinase-dependent necroptosis 기전 규명)
2) RIP kinase의 활성을 억제하는 Necrostatin-1의 알츠하이머병 뇌신경세포사멸 억제효과 규명 및 Necrostatin-1을 투여를 통한 알츠하이머병 병리학적 증상 개선 검증
3) RIP kinase의 활성을 억제하는 Necrostatin-1의 유도체 개발 및 전임상 적용 시험

□ 연구 목표대비 연구결과
○ 베타아밀로이드에 의해 유도되는 Necroptosis 기전의 심층연구
- 베타아밀로이드에 의한 신경세포의 사멸에 대한 실시간 이미징 분석 완료
- 베타아밀로이드에 의한 단백질신호전달복합체의 활성화 조사 완료
○ Necroptosis 기전억제제인 Nec-1의 알츠하이머병 이상행동 개선효과 증명
○ Nec-1과 베타아밀로이드 또는 타우 단백질간의 상관관계 규명
- Nec-1과 베타아밀로이드 응집체의 직접적 결합 확인 완료
- Nec-1의 베타아밀로이드 응집체 억해 및 자가 응집 저해 효과 확인
- Nec-1의 타우 단백질 과다인산화에 대한 효과 검증
- Nec-1과 타우 단백질 응집체의 직접적인 결합 상관관계 규명
○ RIP kinase가 알츠하이머병에서 가지는 역할 규명
- 마우스내에서 Nec-1에 의한 RIP kinase phosphorylation 억제효과
- Nec-1의 알츠하이머병 형질전환마우스의 이상행동 개선 및 알츠하이머 병리학적 증상 완화 효과 확인 완료
- RIP kinase 유전자 결여 마우스와의 교배를 통한 알츠하이머병 증상 억제 확인
○ Nec-1 화합물 유도체의 베타아밀로이드 응집 억제 및 안전성/약물성 평가
- Nec-1 화합물 유도체 합성 및 베타아밀로이드의 응집 억제 및 용해 능력 확인
- 인삼, 버섯 등 천연물 추출물의 뇌신경세포에서의 항염증효과 검증
○ 뇌장관축 기반 알츠하이머병 형질전화마우스 모델 확립 및 RIPK 의존성 분석
- 알츠하이머병 형질전환마우스의 DSS-Colitis에 대한 hypersensitivity 확인 및 RIP kinase-dependent 병리학적 증상 완화 확인 검증

□ 연구결과의 중요성
○ 알츠하이머병의 대표적인 발병원인 인자로 인식되어온 베타아밀로이드와 타우 단백질의 비이상적 응집 현상에 초첨이 맞춰진 기존의 연구방식에서 벗어나 새로운 발병 기전을 제시함.
○ 알츠하이머병에서 나타나는 네크롭토시스 기전은 RIP kinase 신호기전에 의해 조절됨을 규명함.
○ 알츠하이머병의 뇌장관축 기전 연구 제시
○ 알츠하이머병에서 나타나는 네크롭토시스 기전을 조절하는 네크로스타틴-1의 유도체 합성을 통하여 베타아밀로이드와 타우를 동시에 조절하는 신규 치료제 후보물질 도출을 제시함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 2.1. 베타아밀로이드에 의해 유도되는 Necroptosis 기전의 심층연구 ... 4
• 2.2. Necroptosis 기전억제제인 Nec-1의 알츠하이머병 이상행동 개선효과 증명 ... 5
• 2.3. Nec-1과 베타아밀로이드간의 상관관계 규명 ... 5
• 2.4. RIP kinase가 알츠하이머병에서 가지는 역할 규명 ... 7
• 2.5. RIP kinase와 타우 단백질의 과다인산화간의 상관관계 규명 ... 7
• 2.6. Nec-1 화합물 유도체의 베타아밀로이드 응집 억제 및 안전성/약물성 평가 ... 7
• 2.7. 뇌장관축 기반의 알츠하이머병 형질전화마우스 모델 확립 및 RIP kinase 의존성 분석 ... 8
• 3. 연구결과의 중요성 ... 9
• 4. 참고문헌 ... 9
• 5. 연구성과 ... 10
• 끝페이지 ... 17