표 파브리병 역분화줄기세포 유래 혈관내피세포에서 항혈관형성인자 단백질 발현 확인 표 파브리병 역분화줄기세포 유래 혈관내피세포에서 SMAD2 신호전달체계 발현 양상 표 TspR1제한효소 처리를 통한 FD1 환자의 GLA 돌연변이를 정상으로 교정한 줄기세포주의 확인 표 FD1의 GLA 돌연변이를 정상으로 교정한 줄기세포주 표 TspR1제한효소 처리를 통한 FD2 환자의 GLA 돌연변이를 교정한 줄기세포주 확인 표 염기서열 분석을 통해 GLA 돌연변이가 교정된 FD2 줄기세포주 확인 표 혈관 내피 세포 분화 프로토콜 최적화 표 FD1 역분화줄기세포에서 TSP1이 결손된 부분의 염기서열 확인 표 TSP1 유전자 결손된 FD1 역분화줄기세포에서 분화된 혈관내피세포의 형태학적 분석 표 TSP1 결손 FD1 역분화줄기세포로부터 분화한 혈관내피세포에서 TSP1 mRNA 발현 확인 표 파브리병 환자 세포 내 TSP1 유전자 결손으로 인한 혈관병증 관련 인자들의 변화 표 파브리병 환자 세포 내 TSP1 유전자 결손으로 인한 관형성 능력 증가 표 RNA 염기서열 분석 기법을 이용한 파브리병 환자 혈관 세포 내 신호 전달 체계 분석 표 유전자 교정된 파브리병 줄기세포주와 TSP1 결손 FD1 줄기세포주를 포함한 여러 줄기세포주에서 정량적 RNA 발현 분석 표 파브리병 환자 신장 생체 시료에서의 면역 조직염색 사진 표 파브리병 환자 신장 생체 시료에서의 면역조직염색 결과의 통계처리 표 쉐이커를 이용한 신장 오가노이드 분화 프로토콜 표 파브리병 유래 역분화줄기세포로부터 분화된 신장 오가노이드 표 쉐이커 프로토콜을 통해 분화된 신장 오가노이드의 H&E 조직염색 표 분화된 신장 오가노이드에서 각 세포 특이적 마커들의 발현 표 분화된 신장 오가노이드의 네프론 마커들의 (NHPS1, LRP2, SLC12A1, GATA3, PECAM1, CALB1) mRNA발현 표 네프론 구조가 형성되는 새로운 신장 오가노이드 분화 프로토콜 확립 표 네프론 형성 프로토콜을 통해 분화한 신장 오가노이드의 H&E 조직염색 표 면역 형광 염석을 통해 확인한 사구체 구성 세포인 혈관세포(CD31)와 다리세포(NPHS1) 염색 및 TSP1 축적확인 표 면역 형광 염색을 통해 확인한 세뇨관(LTL)과 집합관(CDH1) 염색 및 Gb3 축적 표 분화된 신장 오가노이드에서 Dextran uptake assay 결과 표 재조합 GLA (FZ)을 처리하여 분화시킨 파브리병 신장 오가노이드에서의 세뇨관(LTL)과 집합관(CDH1) 마커 및 Gb3 염색 표 FZ를 처리 후 분화한 파브리병 신장 오가노이드에서 TSP1과 CD31의 발현 표 GLA 돌연변이를 정상으로 교정한 FD2 역분화줄기세포주로부터 분화한 신장 오가노이드 표 GLA 돌연변이가 정상으로 교정된 FD2 역분화줄기세포주로부터 분화한 신장 오가노이드에서 세뇨관(LTL)과 집합관(CDH1) 마커 및 Gb3 염색 표 GLA 돌연변이가 교정된 #45 신장 오가노이드에서 사구체 마커(NPHS1, CD31) 및 TSP1 염색 표 1차 임상화합물 스크리닝 방법 개요 표 1차로 세포 독성이 없고 물결 무늬의 모양을 갖는 약물을 선정 표 2차 스크리닝 방법 개요 표 2차 스크리닝을 통한 관 형성 능력 증진 신약 약물 스크리닝 표 2차 스크리닝을 통해 관 형성 능력을 증진시키는 15개의 신약 후보 약물 표 3차 스크리닝 방법 개요 표 3차 스크리닝 결과 (N.C=negative control, P.C=postivie control). 빨강 네모 안에 있는 신약 약물 후보가 최종적으로 파브리병 혈관병증 치료를 위한 약물로 선정 됨. (농도 : 5um) 표 3개의 후보약물을 처리한 파브리병 역분화줄기세포 유래 혈관내피세포의 단백질 발현 분석 표 라이소좀 축적 질환환자의 임상 소견 분석 및 혈액, 소변, 피부조직 혹은 신조직 확보 표 표 정상인과 파브리병 환자에서 보체 수치의 비교 표 효소치료기간에 따른 C3a의 변화 양상 표 정상인과 파브리병 환자의 신조직에서 보체계 활성도 비교 표 정상인과 파브리병 환자의 신조직에서 보체계 활성도의 정량적 분석 표 파브리병 환자의 C3a와 lyso-Gb3의 연관성 표 신장 조직에서 직접 획득한 세포를 이용한 3D 신장오가노이드 배양 프로토콜 표 정상 신장 및 암조직 유래 세포를 이용한 3D 신장오가노이드 대표적 예시 표 신장 조직 유래의 3D 오가노이드 배양 및 분자 분석 개요 표 신장 조직 유래의 3D 오가노이드의 형태학적 분석 및 H&E 염색 결과 표 신장 조직 유래의 3D 오가노이드에서 신장 특이 마커에 대한 면역형광염색 결과 표 신장 조직 유래의 3D 오가노이드에서 신장 특이 마커에 대한 면역형광염색 결과 표 신장 조직 및 신장 조직 유래의 3D 오가노이드에서 targeted sequencing 결과 비교 표 신장 조직 및 신장 조직 유래의 3D 오가노이드에서 RNA seq 결과 비교 표 신장 조직 및 신장 조직 유래의 3D 오가노이드에서 gene expression profile 유사성 비교 표 GLA 유전자 녹아웃을 위한 타겟 위치선정 및 디자인 표 타겟별 sgRNA의 활성검증 표 타겟 1번에 대한 sgRNA 합성 표 GLA 유전자 타겟용 CRISPR/Cas9 주입 후 산자생산 및 T7E1 assay를 통한 형질전환 산자 확인 표 유전자 염기서열분석을 통한 GLA 유전자 변형 패턴의 확인 표 TSP1 유전자 과발현 벡터 디자인 표 미세주입용 TSP1 유전자 정보와 사이즈 확인 표 TSP1 유전자의 미세주입된 정보와 과발현 산자 생산 표 TSP1 Tg F0 마우스의 유전형 분석 표 G3S Tg 마우스의 유전형 분석 표 GLA KO 라인구축 전략과 F1세대의 T7E1 assay를 통한 유전형 분석 결과 표 유전자 염기서열분석을 통한 F1의 GLA 유전자 변형패턴 확인 표 TSP1 마우스의 유전형 분석 결과 표 GLA 유전자가 녹아웃되고 TSP1 유전자를 과발현하는 double Tg 마우스 확보 표 GLA 유전자가 녹아웃되고 TSP1, G3S 유전자를 과발현하는 triple Tg 마우스 확보 표 GLA KO 마우스에서 mRNA 발현량 측정 표 GLA 효소 활성측정의 원리와 표준화 곡선, 신장 및 여러 조직에서 GLA 효소 활성측정 표 TSP1 마우스에서 mRNA 발현량 측정 표 마우스에서의 외부형태 분석 표 마우스에서의 안구 관찰 표 마우스에서의 심장의 비대여부 확인 표 파브리병 질환모델을 위한 형질전환동물별 개체수 확보현황 표 GLA KO/TSP1 double TG 대량번식전략
표 파브리병 역분화줄기세포 유래 혈관내피세포에서 항혈관형성인자 단백질 발현 확인 표 파브리병 역분화줄기세포 유래 혈관내피세포에서 SMAD2 신호전달체계 발현 양상 표 TspR1제한효소 처리를 통한 FD1 환자의 GLA 돌연변이를 정상으로 교정한 줄기세포주의 확인 표 FD1의 GLA 돌연변이를 정상으로 교정한 줄기세포주 표 TspR1제한효소 처리를 통한 FD2 환자의 GLA 돌연변이를 교정한 줄기세포주 확인 표 염기서열 분석을 통해 GLA 돌연변이가 교정된 FD2 줄기세포주 확인 표 혈관 내피 세포 분화 프로토콜 최적화 표 FD1 역분화줄기세포에서 TSP1이 결손된 부분의 염기서열 확인 표 TSP1 유전자 결손된 FD1 역분화줄기세포에서 분화된 혈관내피세포의 형태학적 분석 표 TSP1 결손 FD1 역분화줄기세포로부터 분화한 혈관내피세포에서 TSP1 mRNA 발현 확인 표 파브리병 환자 세포 내 TSP1 유전자 결손으로 인한 혈관병증 관련 인자들의 변화 표 파브리병 환자 세포 내 TSP1 유전자 결손으로 인한 관형성 능력 증가 표 RNA 염기서열 분석 기법을 이용한 파브리병 환자 혈관 세포 내 신호 전달 체계 분석 표 유전자 교정된 파브리병 줄기세포주와 TSP1 결손 FD1 줄기세포주를 포함한 여러 줄기세포주에서 정량적 RNA 발현 분석 표 파브리병 환자 신장 생체 시료에서의 면역 조직염색 사진 표 파브리병 환자 신장 생체 시료에서의 면역조직염색 결과의 통계처리 표 쉐이커를 이용한 신장 오가노이드 분화 프로토콜 표 파브리병 유래 역분화줄기세포로부터 분화된 신장 오가노이드 표 쉐이커 프로토콜을 통해 분화된 신장 오가노이드의 H&E 조직염색 표 분화된 신장 오가노이드에서 각 세포 특이적 마커들의 발현 표 분화된 신장 오가노이드의 네프론 마커들의 (NHPS1, LRP2, SLC12A1, GATA3, PECAM1, CALB1) mRNA발현 표 네프론 구조가 형성되는 새로운 신장 오가노이드 분화 프로토콜 확립 표 네프론 형성 프로토콜을 통해 분화한 신장 오가노이드의 H&E 조직염색 표 면역 형광 염석을 통해 확인한 사구체 구성 세포인 혈관세포(CD31)와 다리세포(NPHS1) 염색 및 TSP1 축적확인 표 면역 형광 염색을 통해 확인한 세뇨관(LTL)과 집합관(CDH1) 염색 및 Gb3 축적 표 분화된 신장 오가노이드에서 Dextran uptake assay 결과 표 재조합 GLA (FZ)을 처리하여 분화시킨 파브리병 신장 오가노이드에서의 세뇨관(LTL)과 집합관(CDH1) 마커 및 Gb3 염색 표 FZ를 처리 후 분화한 파브리병 신장 오가노이드에서 TSP1과 CD31의 발현 표 GLA 돌연변이를 정상으로 교정한 FD2 역분화줄기세포주로부터 분화한 신장 오가노이드 표 GLA 돌연변이가 정상으로 교정된 FD2 역분화줄기세포주로부터 분화한 신장 오가노이드에서 세뇨관(LTL)과 집합관(CDH1) 마커 및 Gb3 염색 표 GLA 돌연변이가 교정된 #45 신장 오가노이드에서 사구체 마커(NPHS1, CD31) 및 TSP1 염색 표 1차 임상화합물 스크리닝 방법 개요 표 1차로 세포 독성이 없고 물결 무늬의 모양을 갖는 약물을 선정 표 2차 스크리닝 방법 개요 표 2차 스크리닝을 통한 관 형성 능력 증진 신약 약물 스크리닝 표 2차 스크리닝을 통해 관 형성 능력을 증진시키는 15개의 신약 후보 약물 표 3차 스크리닝 방법 개요 표 3차 스크리닝 결과 (N.C=negative control, P.C=postivie control). 빨강 네모 안에 있는 신약 약물 후보가 최종적으로 파브리병 혈관병증 치료를 위한 약물로 선정 됨. (농도 : 5um) 표 3개의 후보약물을 처리한 파브리병 역분화줄기세포 유래 혈관내피세포의 단백질 발현 분석 표 라이소좀 축적 질환환자의 임상 소견 분석 및 혈액, 소변, 피부조직 혹은 신조직 확보 표 표 정상인과 파브리병 환자에서 보체 수치의 비교 표 효소치료기간에 따른 C3a의 변화 양상 표 정상인과 파브리병 환자의 신조직에서 보체계 활성도 비교 표 정상인과 파브리병 환자의 신조직에서 보체계 활성도의 정량적 분석 표 파브리병 환자의 C3a와 lyso-Gb3의 연관성 표 신장 조직에서 직접 획득한 세포를 이용한 3D 신장오가노이드 배양 프로토콜 표 정상 신장 및 암조직 유래 세포를 이용한 3D 신장오가노이드 대표적 예시 표 신장 조직 유래의 3D 오가노이드 배양 및 분자 분석 개요 표 신장 조직 유래의 3D 오가노이드의 형태학적 분석 및 H&E 염색 결과 표 신장 조직 유래의 3D 오가노이드에서 신장 특이 마커에 대한 면역형광염색 결과 표 신장 조직 유래의 3D 오가노이드에서 신장 특이 마커에 대한 면역형광염색 결과 표 신장 조직 및 신장 조직 유래의 3D 오가노이드에서 targeted sequencing 결과 비교 표 신장 조직 및 신장 조직 유래의 3D 오가노이드에서 RNA seq 결과 비교 표 신장 조직 및 신장 조직 유래의 3D 오가노이드에서 gene expression profile 유사성 비교 표 GLA 유전자 녹아웃을 위한 타겟 위치선정 및 디자인 표 타겟별 sgRNA의 활성검증 표 타겟 1번에 대한 sgRNA 합성 표 GLA 유전자 타겟용 CRISPR/Cas9 주입 후 산자생산 및 T7E1 assay를 통한 형질전환 산자 확인 표 유전자 염기서열분석을 통한 GLA 유전자 변형 패턴의 확인 표 TSP1 유전자 과발현 벡터 디자인 표 미세주입용 TSP1 유전자 정보와 사이즈 확인 표 TSP1 유전자의 미세주입된 정보와 과발현 산자 생산 표 TSP1 Tg F0 마우스의 유전형 분석 표 G3S Tg 마우스의 유전형 분석 표 GLA KO 라인구축 전략과 F1세대의 T7E1 assay를 통한 유전형 분석 결과 표 유전자 염기서열분석을 통한 F1의 GLA 유전자 변형패턴 확인 표 TSP1 마우스의 유전형 분석 결과 표 GLA 유전자가 녹아웃되고 TSP1 유전자를 과발현하는 double Tg 마우스 확보 표 GLA 유전자가 녹아웃되고 TSP1, G3S 유전자를 과발현하는 triple Tg 마우스 확보 표 GLA KO 마우스에서 mRNA 발현량 측정 표 GLA 효소 활성측정의 원리와 표준화 곡선, 신장 및 여러 조직에서 GLA 효소 활성측정 표 TSP1 마우스에서 mRNA 발현량 측정 표 마우스에서의 외부형태 분석 표 마우스에서의 안구 관찰 표 마우스에서의 심장의 비대여부 확인 표 파브리병 질환모델을 위한 형질전환동물별 개체수 확보현황 표 GLA KO/TSP1 double TG 대량번식전략
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