초록 ▼

□ 연구개요
간세포암종은 중앙생존기간은 4개월에 불과하고 6개월 누적 생존율이 37.5%로 예후가 매우 불량함. 현재 진행성 간암 환자에서 유일하게 생존률 향상을 보이는 약제는 소라페닙이나 약 3개월 정도의 생존 연장에 그쳐 한계가 있음. 간세포암에 대해서 소라페닙 이후 새로운 약물이 유의한 생존기간 연장을 보이는 것에 모두 실패한 상태로 새로운 간암 치료제 개발이 절실한 상태임. 따라서, 간세포암에서의 소라페닙이 표적으로 하는 VEGFR, PDGFR, Raf 이외에 다른 분자생물학적 기전에 대한 규명이 필요함. 본 연구에서는

□ 연구개요
간세포암종은 중앙생존기간은 4개월에 불과하고 6개월 누적 생존율이 37.5%로 예후가 매우 불량함. 현재 진행성 간암 환자에서 유일하게 생존률 향상을 보이는 약제는 소라페닙이나 약 3개월 정도의 생존 연장에 그쳐 한계가 있음. 간세포암에 대해서 소라페닙 이후 새로운 약물이 유의한 생존기간 연장을 보이는 것에 모두 실패한 상태로 새로운 간암 치료제 개발이 절실한 상태임. 따라서, 간세포암에서의 소라페닙이 표적으로 하는 VEGFR, PDGFR, Raf 이외에 다른 분자생물학적 기전에 대한 규명이 필요함. 본 연구에서는 간성상세포와 간세포암의 상호작용에 의한 종양미세환경변화에 주목하여 간세포암의 발생 기전을 밝혀, 간세포암의 새로운 치료법의 기초를 마련하고자함.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구는 간세포암에서 간성상세포와의 상호작용에 의한 종양미세환경변화의 기전을 밝혀 간세포암의 새로운 치료법의 표적을 발굴할 계획임. 간세포암과 간성상세포의 공배양 방법을 이용하여 이들의 상호작용에 의하여 상향조절되는 성장 인자 발굴 및 주된 생존 기작을 발굴하고, cDNA microarray를 시행하였고 REG3A가 가장 up-regulation하는 것을 확인함. REG3A 표적을 바탕으로 이것의 변동에 의해 발생하는 세포분자 수준의 표현형(cellular phenotype)을 밝히고 이것과 실제 간세포암 발생 기전에서 나타나는 현상을 분석함. 간세포암의 동소이식 마우스 모델을 구축하며 간세포암 종양미세환경변화의 주된 REG3A의 변화가 마우스 모델에서도 작용하는지 밝힘. 또한, 간세포암종 환자의 암 조직에서 REG3 표적의 분자 조절이 PDGF-b와 유의한 양의 상관관계가 있음을 밝힘. 또한 본 연구를 통해 종양미세환경변화 중 reactive oxygen species가 간세포암종의 새로운 표적으로 떠오르고 있는 YAP pathway에 미치는 영향을 확인함. 또한 간세포암종에서 YAP pathway와 c-myc과의 양의 상관를 확인하였고 unfolded protein response와도 연관이 있음을 검증함.

□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
본 연구는 간세포암과 간성상세포의 상호작용에 의한 종양미세환경변화가 간세포암의 발생에 미치는 기전을 연구하여 REG3A와 YAP의 새로운 간세포암종 치료의 표적으로서의 가능성을 제시함. 간암의 발생빈도가 지속적으로 증가하고 있지만 간암치료에 생존율의 향상을 보이는 항암제는 소라페닙, 렌바티닙, 레고라페닙 등이 있지만 수개월의 생존률 향상을 보이는 제한점이 있고, 간암에 특정한 항암제는 아니므로 새로운 항암제 개발이 시급함. 본 연구에서 발굴한 간세포암 종양미세환경변화의 주된 표적인 REG3A와 YAP을 치료 타겟으로 개발을 한다면 소라페닙 등과의 조합을 통하여 더욱 효과적인 간암 치료제 발달의 초석을 제공할 것임. 또한 간세포암 발달 기작의 규명 및 이를 조절하는 기작의 본 연구는 세포 생물학 및 의약학 분야에 학문적 기반 지식을 제공될 것임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 1-1. 간암에서 종양과 간질 사이의 상호작용에 의한 up-regulated REG3A의 재검증 및 key sur vival pathway 발굴 ... 4
• 1-2. 간암의 microenvironment 중 중요한 carcinogen인 reactive oxygen specices(ROS)의 역할 분석 ... 10
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 14
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 14
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 15
• 6. 참고문헌 ... 15
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 17
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 20
• 끝페이지 ... 38