초록 ▼

□ 연구개요
종양 조직내 적대적 미세환경은 종양세포 및 섬유아세포의 독특한 신호전달기작을 유도하여 정상세포와는 차별화된 생물학적 특성 발현을 유도 하며, 특정 기작 매개 상호작용을 통하여 종양세포의 악성도 증가에 기여함을 연구하였음. 다양한 세포주 및 동물 종양 모델을 이용하여 적대적 미세환경에 대응한 종양관련섬유아세포의 생물학적 표현형 획득 및 생존과 관련된 분자생물학적 기작을 규명함으로써, 새로운 치료법 개발에 활용 가능한 타겟 후보를 발굴하여 종양을 효과적으로 제거할 수 있는 획기적인 전략을 수립하기 위한 기초 자료를 확

□ 연구개요
종양 조직내 적대적 미세환경은 종양세포 및 섬유아세포의 독특한 신호전달기작을 유도하여 정상세포와는 차별화된 생물학적 특성 발현을 유도 하며, 특정 기작 매개 상호작용을 통하여 종양세포의 악성도 증가에 기여함을 연구하였음. 다양한 세포주 및 동물 종양 모델을 이용하여 적대적 미세환경에 대응한 종양관련섬유아세포의 생물학적 표현형 획득 및 생존과 관련된 분자생물학적 기작을 규명함으로써, 새로운 치료법 개발에 활용 가능한 타겟 후보를 발굴하여 종양을 효과적으로 제거할 수 있는 획기적인 전략을 수립하기 위한 기초 자료를 확보함.

□ 연구 목표대비 연구결과
▶ 산소 부족 조건이 종양세포에 미치는 영향 규명: 적대적 미세환경의 대표적인 특징인 저산소 상황에서 종양세포의 대사관련 인자, Glut1과 HIF-1α,의 발현이 유의적으로 증가하여 clonogenecity, migration, cancer stemness, EMT 등을 촉진함을 확인하였음. 그 중 EMT관련 인자인 Vimentin, E-cadherin의 발현이 HIF-1α에 의해 조절되어, 최종적으로 Bcl-2, Bax의 발현 감소를 유발하여 항암제에 대한 저항성을 증가시킴을 규명 하였음.
▶ 포도당 부족이 종양세포에 미치는 영향 규명: 인위적으로 조성된 저포도당 조건에서 종양세포의 미토콘드리아의 기능 장애가 유발되며, 특히 약물저항성 관련인자인 MDR1의 발현이 미토콘드리아 내에 증가되어 항암제 저항성이 강화됨을 확인 하였음. 정상세포와는 달리, 저포도당 조건에서 metformin 처치 시 종양세포의 미토콘드리아는 형태학적 변화, ATP 감소, MMP 증가가 유발됨. MP를 화학적 저해제를 이용하여 억제시킬 경우, MDR1의 발현은 감소하여 항암제 저항성이 감소됨을 증명하였음.
▶ 적대적 미세환경하에서 종양섬유아세포의 독특한 신호전달 기작: 종양조직 내 섬유아세포는 저포도당 조건에서 동류세포와 달리 세포 생존 및 증식, ATP 합성능 등을 증가시킴. 종양섬유아세포는 저포도당 조건에서 MCU 발현을 증가시켰으며, 결과적으로 미토콘드리아 내 칼슘 농도가 증가되었음. 역으로, 미토콘드리아 내 증가된 칼슘은 ATP synthase를 활성화시켜 세포 성장을 촉진하였으며, 이를 조절할 경우 종양섬유아세포 특이적으로 세포 사멸이 증가함을 확인함.
▶ 적대적 미세환경하 종양섬유아세포와 종양세포의 상호작용 관련 기작 규명: 저포도당 배양 조건에서 종양섬유아세포가 생산한 다량의 지방이 주변 종양세포로 이동함과 이들 지방대사가 활성화됨을 확인하였음. 이 과정 중에 발현이 유의적으로 증가된 SCD가 미토콘드리아의 기능을 활성화시키고, actin polymerization을 유발하였음. 이 결과 증가된 F-actin에 의해 종양 줄기세포 지표마커인 YAP은 핵으로 이동하여 종양세포 악성도를 증가시켜 종양 성장 및 항암제 저항성을 향상시킴을 세포, 동물 모델을 통해 증명함.

□ 연구개발결과의 중요성
▶ 적대적 미세 환경 내에서 종양세포와 종양섬유아세포의 상호 관계 규명은 종양의 악성도 형성과 유지에 중요한 역할을 수행할 것으로 추정되고 있지만, 정확하게 규명된 바 없으므로, 본 연구 결과는 새로운 관점에서의 발암 기전을 제시하여 후속 연구에 대한 초석을 제공하였음.
▶본 연구를 통하여 확립된 적대적 미세환경에 대한 실험 모델, 분석 방법 및 결과는 다른 종양 및 기타 질병의 발생과정에 관여하는 간질 조직세포의 역할을 미세환경 특이적 관점에서 수행될 후속 연구의 기초 자료로 활용할 수 있는 중요한 과학적 기술적 토대를 제공함.
▶본 연구는 종양관련섬유아세포의 역할에 대한 분자생물학적 기전에 대한 연구, 특히 세포 에너지 공장으로 인식되는 미토콘드리아 내에서 변화된 핵심 인자와 신호전달 기작을 규명하여, 현재 널리 이용되고 있는 전통적인 종양 치료법의 비효율성을 극복할 수 있는 실마리를 제공함에 그 중요성이 있음.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 19
• 4. 참고문헌 ... 19
• 5. 연구성과 ... 19
• 대표적 연구실적 ... 22
• 끝페이지 ... 27