초록 ▼

□ 연구개요
아토피 피부염의 내인성 가려움증 유발에 핵심인자로 거론되는 Glucosylsphingosine(GS) 및 Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP)의 가려움증 유발 기전의 규명을 연구의 목표로 설정하고 in vitro 실험에서는 전기 생리학, 칼슘이미징 및 세포면역학 기법 등을 통하여 GS 및 TSLP가 유발하는 반응 어떻게 변하는지 관찰하고, in vivo 실험에서는 GS를 TRPV4 녹아웃 마우스 피하 투여 및 TSLP 과 발현 모델 (AEW)을 통해 가려움증이 TRPV4 이온채널에 의해

□ 연구개요
아토피 피부염의 내인성 가려움증 유발에 핵심인자로 거론되는 Glucosylsphingosine(GS) 및 Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP)의 가려움증 유발 기전의 규명을 연구의 목표로 설정하고 in vitro 실험에서는 전기 생리학, 칼슘이미징 및 세포면역학 기법 등을 통하여 GS 및 TSLP가 유발하는 반응 어떻게 변하는지 관찰하고, in vivo 실험에서는 GS를 TRPV4 녹아웃 마우스 피하 투여 및 TSLP 과 발현 모델 (AEW)을 통해 가려움증이 TRPV4 이온채널에 의해 매개됨을 입증하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
아토피 피부염의 내인성 가려움증 유발 핵심인자인 Glucosylsphingosin (GS) 및 Thymic Stromal Lympopoietin (TSLP)의 가려움증 유발기전을 규명하고자 TSLP 과발현 모델 (AEW)을 유도 후 qPCR을 수행하여 AEW 모델 마우스 피부에서 TSLP의 증가를 확인하였으며, 감각신경에서 TSLPR의 증가를 확인하여 TSLP 과발현 확인 후 실험을 진행함. 그 결과 TRPV4 선택적 억제제 (HC-067047) 투여 군에서 긁기 행동이 유의적으로 감소하였고, 혈액과 피부에서 TSLP의 유의적인 감소 및 피부의 병변 및 경피수분소실량의 유의적인 감소가 확인됨. 그러나 cytokine의 유의적 변화는 관찰 되지 않음. 감각신경에서는 TRPV4 선택적 억제제 투여 군에서 TSLP의 세포내 칼슘반응이 유의적으로 감소 확인. TRPV4 +/- 및 TRPV4 녹아웃 마우스를 이용하여 AEW를 유발한 군에서도 긁기 행동 및 TSLP, 피부병변, 경피수분소실량의 단계적으로감소하는 것을 확인하였으며, 감각신경에서도 TSLP의 세포내 칼슘반응이 유의적 감소 확인. 또한 혈액 내 tryptase의 감소가 확인되면서 TRPV4가 아토피 피부염에서 tryptase의 분비에 관여함으로서 PAR2활성화를 통하여 TSLP의 생성을 조절하는 역할을 수행할 것으로 추정.
GS의 경우 TRPV4 녹아웃 마우스에 GS를 투여한 군에서 5-HT2Ra 저해제(ketanserin) 및 TRPV4 선택적 억제제 (HC-067047)투여 군과 동일하게 긁기 행동이 유의적으로 감소하는 것이 관찰됨. 따라서 GS의 가려움증 유발효과가 5-HT2Ra 및 TRPV4에 의해 매개됨을 규명.
위 실험 결과를 통하여 연구 목표로 설정하였던 아토피 피부염에 가려움증의 핵심인자인 GS 및 TSLP의 가려움증 유발기전이 TRPV4에 의하여 매개되는 것을 선택적 억제제 투여 및 TRPV4 녹아웃 군을 이용 칼슘이미징, 세포면역학 등 다양한 실험 기법을 통하여 규명함으로써 연구목표를 성공적으로 수행함.

□ 연구개발결과의 중요성
아토피 피부염 치료제의 국내 규모는 꾸준한 성장세를 보이고 있음. 그러나 기존의 치료제는 그 부작용과 한계가 분명하기 때문에 새로운 신약의 개발이 절실. 본 연구 결과 아토피 피부염에서 TRPV4의 가려움증 매개 기전을 규명함으로써 감각 신경에 존재하는 TRP 이온채널을 새로운 타겟으로 가려움증을 억제하는 새로운 개념의 아토피 피부염 치료제 개발이 가능. 학문적 큰 성취뿐만 아니라 다양한 산업분야에 적용이 가능함으로 막대한 경제적 파급효과까지도 기대할 수 있음. 이러한 흐름을 감안하여 본 연구 결과로부터 도출된 기전을 바탕으로 한 새로운 기전의 신약이 개발될 경우 신규 수요창출로 인한 막대한 경제적 파급효과가 예상됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구의 목표 및 내용 ... 4
• 2) 연구의 필요성 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 1) AEW (Acetone/Ether/Water)모델의 가려움증 주요인자인 TSLP 및 TRPV4 ... 5
• 2) TRPV4 선택적 억제제 투여로 AEW 모델 피부의 병변 개선 및 수분 소실 감소 ... 6
• 3) AEW 마우스 모델 혈액 내 Cytokine의 변화 ... 6
• 4) TSLPR의 upregulation 및 TSLP와 TRPV4 상호 기전 ... 7
• 5) TRPV4+/-를 이용한 AEW 모델에서의 가려움증 및 TSLP 감소 ... 8
• 6) TRPV4+/- AEW 모델 피부의 병변 개선 및 수분 소실 감소 ... 8
• 7) TRPV4 녹아웃 마우스 AEW 모델에서의 가려움증 및 TSLP의 단계적 감소 ... 9
• 8) TRPV4 녹아웃 마우스 AEW 모델 피부의 병변 개선 및 수분 소실 감소 및 Tryptase 감소 ... 10
• 9) TSLPR과 TRPV4 상호 기전 ... 10
• 10) TRPV4 knockout (KO) 마우스를 이용한 Glucosylsphingosine 유발성 가려움증 연구 ... 11
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 12
• 4. 참고문헌 ... 13
• 5. 연구성과 ... 13
• 대표적 연구실적 ... 14
• 끝페이지 ... 20