[보고서]방사선치료 저항성 극복을 위한 암 생체에너지 대사 조절 병용 교모세포종 치료 기술 개발

강석구

[국가R&D연구보고서] 방사선치료 저항성 극복을 위한 암 생체에너지 대사 조절 병용 교모세포종 치료 기술 개발
Development of combinatory treatment technique with radiotherapy and regulating cancer bioenergetics to overcome radio-resistance of glioblastoma 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	연세대학교 Yonsei University
연구책임자	강석구
참여연구자	장종희 , 김의현 , 문주형 , 이지현 , 장한나 , 이재은 , 박준성 , 심진경 , 이동규 , 김서진
보고서유형	1단계보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2020-04
과제시작연도	2019
주관부처	과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT
연구관리전문기관	한국연구재단 National Research Foundation of Korea
등록번호	TRKO202100020688
과제고유번호	1711092357
사업명	방사선기술개발사업(R&D)
DB 구축일자	2022-04-02
키워드	교모세포종.방사선 저항성.암대사.생체에너지.종양구.glioblastoma.radio-resistance.cancer metabolism.bioenergetics.tumorsphere.

초록 ▼

교모세포종의 방사선에 대한 저항성 극복을 위해 종양의 생체에너지 조절 기반암대사 표적치료법과 병합하는 새로운 병용 방사선 치료 플랫폼을 구축함. 이목표를 완수하기 위하여 교모세포종 환자로부터 생검 조직 및 종양구 를 확보하고, 유전자 발현 프로파일 분석 등을 통해 방사선민감도 및 암대사에 대한 특징에 따라 분류한 후, 이를 기반으로 in vitro 종양구 모델 및 PDX 모델에서 방사선/암대사억제 병용 치료 효능을 검증함으로써, 최종적으로 교모세포종 방사선 저항성 극복을 위한 암대사 조절 병용 방사선치료 전략을 제시함.

Abstract ▼

Ⅰ. Purpose
To overcome radio-resistance in glioblastoma (GBM), we have developed therapeutic platform for combination of radiotherapy and cancer metabolism inhibition. After isolation of GBM patients-derived tissue specimens and tumorspheres (TSs), we evaluated gene expression profile of each TS for classification according to radio-resistance and cancer metabolism characteristics. We experimentally validated efficacy of combined treatment of radiotherapy and cancer metabolism inhibition in both in vitro and patient-derived xenograft (PDX) model, eventually proposing novel therapeutic strategy to overcome radio-resistance.

Ⅱ. Contents
Based on our previous research, we confirmed that each GBM patient-derived TS showed different response to radiotherapy and cancer bioenergetics regulation. To overcome radio-resistance, we proposed novel therapeutic strategy to combine radiotherapy and cancer bioenergetics regulation as shown below.
1st year: Classification of GBM tissue and TS according to the response to radiotherapy and cancer bioenergetics regulation
• Isolation and characterization of GBM patient-derived specimen and TS
• Quantification of radio-resistance of TSs using microarray and functional study
• Development of TS database for genomic and histopathologic characteristic combined with radio-resistance
2nd year: In vitro efficacy validation for combined treatment of radiotherapy and cancer bioenergetics regulation
• Identification of cancer-specific metabolism pathway and targeting molecules
• Evaluation of in vitro anticancer efficacy of combined treatment of radiotherapy and cancer bioenergetics regulation (survival fraction, viability, ATP level, stemness, invasion, etc).
3rd year: In vivo efficacy validation for combined treatment of radiotherapy and cancer bioenergetics regulation
• Development of PDX model according to TS database
• Evaluation of in vivo anticancer efficacy of combined treatment of radiotherapy and cancer bioenergetics regulation (mouse survival, tumor growth, marker expression, etc)
• Establishment of novel therapeutic strategy for combined treatment of radiotherapy and cancer bioenergetics regulation

Ⅲ. Expected contribution
• Combined treatment of radiotherapy (standard GBM therapy) and cancer bioenergetics regulation (OxPhos inhibitor; metformin, phenformin, HL156) and ALDH inhibitor (KN817) can be expected for acquisition of intellectual property and clinical applifacion after POC.
• Despite no targeted therapy for GBM, we can propose novel therapeutic strategy targeting cancer bioenergetics.
• This research can be expanded to additional combination with temozolomide, which is expected that we can modulate therapy-resistant GBM.
• We can maximize effect of surgical resection by applying neoadjuvant therapy.
• This therapeutic platform can be expanded to other types of solid tumors.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

표지 ... 1
제출문 ... 2
보고서 요약서 ... 3
요약문 ... 4
SUMMARY ... 5
CONTENTS ... 7
목차 ... 8
제1장 연구개발과제의 개요 ... 9
제1절 최종 연구개발 목표 ... 9
제2절 타겟 질환: 교모세포종 ... 9
제3절 연구개발의 필요성 및 중요성 ... 11
제2장 국내외 기술개발 현황 ... 12
제1절 국내 기술개발 현황 ... 12
제2절 국외 기술개발 현황 ... 13
제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 16
제1절 연차별 연구내용 및 결과 ... 16
제2절 최종 결과 및 의미 ... 37
제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 38
제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 39
제1절 연구개발 결과의 활용 방안 ... 39
제2절 연구개발 결과의 기대효과 ... 40
제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 41
제1절 GBM을 이용한 clonogenic assay ... 41
제2절 방사선 관련 protein 발현량 확인 ... 41
제3절 PDX 모델에 조사할 방사선량 ... 42
제4절 방사선 저항성 관련 유전자 세트 ... 42
제7장 연구장비의 구축 및 활용 결과 ... 42
제8장 참고문헌 ... 42
끝페이지 ... 48

표/그림 (34)

표 미국의 경우 뇌종양이 인구 10만명 20명 정도의 발생률을 보이며 이중 난치성 악성 뇌종양이 1/3 정도 해당되며, 이러한 악성 뇌종양 중 가장 흔한 뇌종양이 교모세포종임 (Quinn T. Ostrom et al. Neuro Oncol 2015)
표 수술중 교모세포종 진단 기술인 (a) 뇌항법 뇌교종 진단 장치 화면 (b) Intraoperative MRI 시스템 (C) 5ALA를 이용한 수술중 광역학진단, 등 이러한 첨단 방법을 동원하여 조금이라도 더 종양을 제거하려는 노력이 이루어지고 있지만, 병을 “CURE” 시킬 수는 없음
표 교모세포종 표적항암제 실패의 역사 (Stupp et al., 2005, N Engl J Med; Gilbert et al., 2014, N Engl J Med; Stupp et al., 2015, JAMA; Chinot et al., 2014, N Engl J Med)
표 교모세포종 세포의 방사전 집적후 NOS에 의해 방사선 저항성의 핵심인 stemness와 invastion 관련 protein level이 올라감이 보고됨 (Kim et al., 2013, Cancer Sci)
표 정상세포의 glycolysis 및 ATP 생성과정과 biomolecule 합성을 위한 산소 유무와 상관없는 암세포의 glycolysis 및 ATP생성과정 (Heiden et al., 2009, Science) (Warburg effect)
표 병용치료를 통한 암 환자의 전체 생존기간의 증대 및 치료적 반응의 지속성 (범부처신약 개발단 홈페이지에서 발췌)
표 Whole-Genome Gene Expression Direct Hybridization을 통해 교모세포종 조직의 유전자와 종양구의 발현 패턴 분석
표 교모세포종 조직의 Enrichment analysis
표 교모세포종 종양구의 Enrichment analysis
표 교모세포종 조직과 종양구의 Enrichment analysis
표 방사선 치료에 저항성을 갖는 군과 민감한 군으로 분류한 171개의 유전자들의 발현이 교모세포종 환자의 생존과의 연관성을 REMBRANT DB를 활용하여 Kaplan-Meier plot을 분석하였음. P value 0.05이하로 유전자 발현의 차이로 생존의 차이가 있는 유전자를 선별
표 methylation 유무와 방사선 치료와의 관계
표 선별된 약물과 방사선 병용 처리 시 효과
표 선별한 약물 10종과 항암제 TMZ를 3일간 처리한 후 WST와 ATP assay 시행하여 교모세포종 종양구 viability 측정
표 정상 세포와는 달리 암 세포만 특이적으로 의존하는 에너지 대사 경로와 이를 표적으로 하는 약물 모식도
$교모세포종 종양구에 2, 4, 6Gy의 Gamma-ray 조사하여 획득한 Surviving fraction$ 표 교모세포종 종양구에 2, 4, 6Gy의 Gamma-ray 조사하여 획득한 Surviving fraction
$교모세포종 종양구 3, 6, 12Gy X-ray를 조사하여 획득한 Surviving fraction$ 표 교모세포종 종양구 3, 6, 12Gy X-ray를 조사하여 획득한 Surviving fraction
표 방사선 1, 3, 6Gy를 조사하여 3,6일 동안 침윤 억제 효능을 비교함
$환자유래 교모세포종 종양구 TS15-88과 TS13-30에 대사 약물과 방사선 1, 3, 6Gy를 병용 처리 한 후 surviving fraction을 비교함$ 표 환자유래 교모세포종 종양구 TS15-88과 TS13-30에 대사 약물과 방사선 1, 3, 6Gy를 병용 처리 한 후 surviving fraction을 비교함
$환자유래 교모세포종 종양구 TS15-88과 TS13-30에 대사 약물을 농도별로 처리 한 후 survivng fraction을 비교함$ 표 환자유래 교모세포종 종양구 TS15-88과 TS13-30에 대사 약물을 농도별로 처리 한 후 survivng fraction을 비교함
$종양구 TS15-88에 방사선 조사 (3Gy)와 대사 조절 약물 (IM156A, Etomoxir, Gossypole+Phenformin, DHEA, 2DG)을 low dose, high dose로 처리하여 surviving fraction을 관찰함$ 표 종양구 TS15-88에 방사선 조사 (3Gy)와 대사 조절 약물 (IM156A, Etomoxir, Gossypole+Phenformin, DHEA, 2DG)을 low dose, high dose로 처리하여 surviving fraction을 관찰함
$종양구 TS13-30에 방사선 조사 (3Gy)와 대사 조절 약물 (IM156A, Etomoxir, Gossypole+Phenformin, DHEA, 2DG)을 low dose, high dose로 처리하여 surviving fraction을 관찰함$ 표 종양구 TS13-30에 방사선 조사 (3Gy)와 대사 조절 약물 (IM156A, Etomoxir, Gossypole+Phenformin, DHEA, 2DG)을 low dose, high dose로 처리하여 surviving fraction을 관찰함
표 종양구 TS15-88에 방사선 조사 (3Gy)와 대사 조절 약물 (IM156A, Etomoxir, Gossypole+Phenformin, DHEA, 2DG)을 low dose, high dose로 처리하여 침윤능을 관찰함
표 종양구 TS13-30에 방사선 조사 (3Gy)와 대사 조절 약물 (IM156A, Etomoxir, Gossypole+Phenformin, DHEA, 2DG)을 low dose, high dose로 처리하여 침윤능을 관찰함
표 방사선 조사와 대사 조절 약물의 병용 처리를 통한 종양구의 stemness와 invasiveness 제어
표 RNA-seq 샘플의 clustering 결과를 heat map으로 나타냄 (상위 30% 유전자 사용)
표 RNA-seq 분석 결과 도출된 DEG를 IR에 2DG를 병용 처리한 세트와 DHEA를 병용 처리한 세트로 구분하여 heat map으로 나타냄
표 Control 대비 IR 단독 처리 시 발현이 감소한 유전자들과 (위) 증가한 유전자들의 (아래) enrichment map (P < 0.05)
표 Control 대비 IR+2DG 병용 처리 시 발현이 감소한 유전자들의 enrichment map (P < 0.05)
표 Control 대비 IR 단독 처리 시 발현이 감소한 유전자들과 (위) 증가한 유전자들의 (아래) enrichment map (P < 0.01)
표 대비 IR+DHEA 병용 처리 시 발현이 감소한 유전자들의 enrichment map (P < 0.001)
표 Control 대비 IR+DHEA 병용 처리 시 발현이 증가한 유전자들의 enrichment map (P < 0.05)
표 방사선 (2Gy/day x 5d) 조사하였을 때의 mouse survival, tumor growth 확인
표 방사선 (2Gy/day x 5d) 조사와 2DG (500mg/kg)를 병용 투여 했을 때의 tumor growth 확인

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