초록 ▼

ㅇ 연구개요
교모세포종 (glioblastoma; GBM)에 대한 발암기원 뇌실하영역 (subventricular zone; SVZ) 코호트를 구축하여, 발암기원에 대한 통합 유전체분석을 시행하여 발암기원세포 전사체 및 신호전달체계의 특징을 규명 하고자 함. 이를 기반으로 발암기원세포 특이적 치료 표적 후보군을 발굴하고, 최종적으로 high-throughput 후보물질 스크리닝을 통하여 암 조직이 아닌 기원을 치료하는 후보물질을 제시하고자 함.

ㅇ 연구 목표대비 연구결과
악성 뇌종양 중 가장 흔한 교모세포종은

ㅇ 연구개요
교모세포종 (glioblastoma; GBM)에 대한 발암기원 뇌실하영역 (subventricular zone; SVZ) 코호트를 구축하여, 발암기원에 대한 통합 유전체분석을 시행하여 발암기원세포 전사체 및 신호전달체계의 특징을 규명 하고자 함. 이를 기반으로 발암기원세포 특이적 치료 표적 후보군을 발굴하고, 최종적으로 high-throughput 후보물질 스크리닝을 통하여 암 조직이 아닌 기원을 치료하는 후보물질을 제시하고자 함.

ㅇ 연구 목표대비 연구결과
악성 뇌종양 중 가장 흔한 교모세포종은 현존하는 최선의 치료법으로도 생존 기간이 14.6개월 ~20.8개월에 불과한 예후가 가장 좋지 않은 암중 하나로, 혁신적 질병 접근법이 절실히 필요한 상태임. 본 연구책임자는 교모세포종 수술시 광범위절제 (radical resection)를 통하여, 종양이 존재하지 않지만 정상 신경줄기세포가 존재한다고 알려진 SVZ이 GBM의 기원임을 triple matched (tumor, normal brain, tumor-free SVZ) DNA-seq으로 밝혔으며, 이를 기반으로 교모세포종 발암 기원세포 전사체의 특성을 규명하고 치료 표적 및 치료 물질 후보군을 발굴하는 연구를 수행하고자 함.
분석 대상 샘플 (triple matched samples):
1. GBM IDH wildtype cohort (종양, SVZ, normal) 약 94 triple matched cases: 교모세포종 발암 기원 세포 특성 규명
2. GBM IDH wildtype longitudinal 4 triple matched cases (종양, SVZ, normal; 재발종양, 재발 SVZ, 재발시 normal): 재발 시에도 SVZ가 발암 기원임을 밝히고자 함
3. 마우스 SVZ GBM genesis 모델: SVZ에 유도된 돌연변이 유전자에 의한 종양 발생확인 후, triple matched sample - 1) SVZ, 2) 종양 생성을 위해 이동된 SVZ (migrated SVZ; mSVZ), 3) tSVZ (SVZ에서 기원한 종양) 조직 및 세포
연차별 연구 목표 및 연구결과:
1차년도 (2019)
1. 교모세포종 종양조직과 SVZ의 유전체 분석 (triple matched; tumor, SVZ, normal)
- GBM IDH wildtype 약 94 cases 코호트 구축 및 유전체 분석 통한 발암 기원 변이 및 치료 표적 발굴
- GBM IDH wildtype longitudinal 4 cases 유전체 분석을 통한 재발시 발암 기원변이 및 치료 표적발굴
- 마우스 SVZ GBM genesis 모델의 유전체 분석 (SVZ, mSVZ, tSVZ)을 통해 기원변이 및 치료 표적 발굴
2. 교모세포종 치료를 위한 신규 치료 표적 발굴 조건 수립
- 치료 표적 스크리닝을 위한 마우스 유래 triple matched cells (SVZ, mSVZ, tSVZ)에 대한 neurosphere 배양모델 구축
- Triple matched neurosphere cells에 대한 NGS 전사체 분석을 통한 informatics 파이프 라인 구축
- Chemical probe 감수성 assay 최적화 조건 수립
2차년도 (2020)
1. 교모세포종 종양조직과 SVZ의 전사체 분석
- GBM IDH wildtype 약 94 cases의 코호트의 전사체 분석을 통한 시그니쳐 규명
- GBM IDH wildtype longitudinal 4 cases의 전사체 분석을 통한 재발시의 발암 시그니쳐 규명
- 마우스 SVZ GBM genesis 모델의 전사체 분석 (SVZ, mSVZ, tSVZ)을 통한 시그니쳐 규명
2. Chemical probe 감수성 기반 치료 표적 발굴
- 3,600여종의 chemical probe 라이브러리를 활용한 대규모 SVZ genesis 모델 감수성 assay 시행
- GBM 기원세포 특이적 치료 표적 발굴
3차년도 (2021)
1. 교모세포종 종양조직과 SVZ의 통합 유전체 분석을 통한 신호전달체계 및 치료 표적 규명
- 1~2차년도의 유전체, 전사체 분석 결과를 통합하여 교모세포종 기원세포 특이적 신호 전달체계 및 치료 표적 규명
- 환자 유래 종양구 모델과 orthotopic 마우스 모델을 통한 치료 후보 물질의 효과 검증
2. 약물작용점 발굴 및 MOA 규명을 통한 기원세포 표적 유효물질 도출
- 화학유전체, 시스템생물학 분석을 통한 약물작용점 발굴 및 유효물질 도출
- SVZ 유래 발암 기원세포 특이 전사체적 특징 및 활성화된 신호전달체계 분석, 약물작용점과의 인과관계 기전 확보

ㅇ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
- JCR 상위 5% 이내 SCI (E) 급 논문 1편 이상, SCI (E) 급 논문 2편 이상 게제
- 국제학술대회 발표 3회 이상, 교모세포종 진단 도구로 활용 가능한 진단 모델 (1종 이상)
- 국내출원 2건 이상
- 뇌종양 유전변이 및 기원세포를 표적으로 하는 신개념 혁신 표적치료제/방법개발로 뇌종양 치료제 개발의 새로운 패러다임 확립
- 세계 최초로 악성 뇌종양 (교모세포종)의 신규 병인 유전변이 및 기원세포에 의한 신개념 재발기전을 규명하고 난치성 뇌종양 치료 원천기술 및 국제수준의 경쟁력 확보
- 인간의 악성 뇌종양을 모사할 수 있는 신규 질병 동물모델의 개발; 기존 모델과 다르게 환자 악성 뇌종양 기원 돌연변이와 뇌 영역을 정확히 반영하여, 향후 뇌종양 기전연구 및 표적치료제의 비임상 유효성 검증의 정확도 제고 및 우수 연구 성과 창출 기여
- 새로운 치료제 후보물질을 개발하여 transient amplifying 암세포 (Temozolomide에 의해 제거)와 함께 발암의 기원인 발암 기원세포까지 함께 억제가 가능한 신약을 확보하여 POC 정립 후 바로 환자 적용 가능한 치료전략을 제시
- 최종 임상개발 성공시 수억불에 이르는 새로운 시장을 창출해 낼 수 있을 것임.
- 향후 기술이전, 전임상, 임상시험을 거쳐 First of Class 뇌종양 치료제로 개발을 도모할 수 있음.
- 기존 치료에 반응하지 않는 교모세포종을 제어할 수 있을 것이며 뇌종양 발암기원세포 치료제 반응예측 동반진단 마커를 유전전사체 기반으로 함께 제공하여 환자 맞춤형 정밀의료를 구현할 것임.


(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 1) 최종 목표 ... 5
• 2) 타겟 질환: 교모세포종 ... 5
• 3) 분석 대상 샘플 (triple matched samples): 세계 유일의 triple matched samples ... 5
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 6
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 6
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 18
• 3) 목표 달성 수준 ... 18
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 18
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 19
• 1) 연구개발결과의 중요성 ... 19
• 2) 연구개발성과의 기여도 ... 19
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 19
• 6. 참고문헌 ... 20
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 21
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 25
• 끝페이지 ... 45