초록 ▼

1. TJO-054 (TTAC-0001)은 wet AMD 등 신생혈관형성 관련 질환에서의 비정상적인 혈관 (abnormal vasculature)의 VEGFR-2/KDR을 표적으로 하는 완전인간 단일클론항체이다.
2. TJO-054 (TTAC-0001)은 VEGF-A 외에도 Gremlin 등의 작용을 차단하여 신생혈관생성을 억제할 수 있으나, 약효를 나타내려면 기존 대비 고농도 (80 mg/mL 이상) 투여가 필요함을 확인하였다.
3. In vitro 시험을 통해 사람 세포에 직접 독성을 나타내지 않음을 보였으나, 원숭이

1. TJO-054 (TTAC-0001)은 wet AMD 등 신생혈관형성 관련 질환에서의 비정상적인 혈관 (abnormal vasculature)의 VEGFR-2/KDR을 표적으로 하는 완전인간 단일클론항체이다.
2. TJO-054 (TTAC-0001)은 VEGF-A 외에도 Gremlin 등의 작용을 차단하여 신생혈관생성을 억제할 수 있으나, 약효를 나타내려면 기존 대비 고농도 (80 mg/mL 이상) 투여가 필요함을 확인하였다.
3. In vitro 시험을 통해 사람 세포에 직접 독성을 나타내지 않음을 보였으나, 원숭이 GLP 반복투여 독성시험 등을 통해 고농도 제제를 안구에 반복 투여 시 면역원성이 발생될 수 있고, 안구 부작용의 발생 빈도가 높음을 확인하였다. 이에 따라, MTD는 20mg/ml (50uL 투여 기준)으로 설정되었다.
4. 임상1상 시료 생산 및 lot release test를 실시하였고, 비임상시료와의 동등성을 확인하여 해당 시료가 임상에 사용되기에 적절함을 입증하는 CMC 자료들을 확보하였고, 냉해동 안정성 결과 및 고농도 투여에 적절한 제형을 확보하였다.
5. 약물의 유효농도, 독성시험 결과, 약동학시험 결과 등을 종합적으로 분석한 결과, 유효성을 나타내기에 적절한 용량을 투여하려면 고농도 (80 mg/mL 이상)로 투여해야 하나 그 경우 안구 부작용이 발생할 risk가 크다고 결론 내렸다. 그에 따라, 추가적인 개발을 중단하기로 결정 내려, CMC 자료 정리 및 임상1상 IND 신청 등을 추가로 진행하지 않기로 결정하였다.
6. 본 연구 결과를 토대로 신속하게 결론을 내림으로써, 임상시험 과정에서 소요될 막대한 개발비용을 절감할 수 있었고, 연구 과정에서 도출된 비임상, 임상 결과 및 공정 노하우들은 향후 신규 신약 파이프라인을 개발하는 과정에서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

(출처 : 요약서 3p)

Abstract ▼

IV. Results of the study
In vitro and ex vivo, TJO-054 (TTAC-0001) could bind to rabbit VEGFR-2/KDR. Based on these data, we tested the PK and toxicities of TJO-054 (TTAC-0001) in rabbit and non-human primate (monkey). Using in vitro vascular endothelial cell assay and in vivo wet AMD model, it w

IV. Results of the study
In vitro and ex vivo, TJO-054 (TTAC-0001) could bind to rabbit VEGFR-2/KDR. Based on these data, we tested the PK and toxicities of TJO-054 (TTAC-0001) in rabbit and non-human primate (monkey). Using in vitro vascular endothelial cell assay and in vivo wet AMD model, it was confirmed that TJO-054 (TTAC-0001) could decrease the proliferation of vascular endothelial cell by VEGF-A and Gremlin, and inhibit angiogenesis which is the critical properties of wet AMD. Also, TJO-054 (TTAC-0001) didn't show any toxicities to human retinal cells. However, we became to make sure that repeat-dose treatment of TJO-054 (TTAC-0001) into eyes could cause severe ocular toxicities and (or by) anti-drug antibodies.
In parallel, we derived a high-concentration formulation suitable for ophthalmic injection, and applied to produce the test article for Phase I clinical study.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요 약 문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• CONTENTS ... 7
• 목차 ... 8
• 제1장. 연구개발과제의 개요 ... 10
• 1절. 연구개발의 목적 ... 10
• 2절. 연구개발의 필요성 ... 11
• 1. 황반변성치료제 신약 개발의 필요성 ... 11
• 3절. 연구개발의 범위 ... 18
• 제2장. 국내외 기술개발현황 ... 20
• 1절. 항체치료제 시장 ... 20
• 1. 국내외 항체치료제 시장규모 및 성장률 ... 20
• 2절. 국내외 항체치료제 개발현황 ... 21
• 1. 세계기술개발동향 ... 21
• 2. 국내기술개발동향 ... 25
• 제3장. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 28
• 1절. 비설치류 VEGFR-2에 대한 결합 확인 시험 ... 28
• 1. 비설치류 (rabbit) 안구 조직에 대해 immunohistochemstry 수행 ... 28
• 2. 비설치류 (rabbit) 재조합 VEGFR2 단백질 제작 및 생산 ... 29
• 3. 비설치류 (rabbit) VEGFR2 재조합 단백질에 대한 결합 확인 ... 33
• 2절. 안구내 단회투여 PK ... 34
• 1. PK 시료 (유리체액, 혈액 등) 내 약물 농도 측정을 위한 ELISA 분석법 개발 및 validation ... 34
• 2. Rabbit에 대한 안구내 투여 PK ... 41
• 3. Monkey에 대한 안구내 단회투여 PK ... 42
• 3절. 안구내 반복투여 GLP 독성시험 ... 44
• 1. Rabbit에 대한 안구내 반복투여 독성시험 및 TK ... 44
• 2. Monkey에 대한 안구내 반복투여 독성시험 및 TK ... 46
• 4절. 망막 세포 독성 시험 및 효능 비교 연구 ... 49
• 1. in vitro 독성 시험 ... 49
• 2. in vitro 망막색소상피세포(retinal pigment epithelium; RPE)의 형태학적/기능적 영향 분석 ... 53
• 3. in vitro 신생혈관 발생 억제 효능 비교 시험 ... 61
• 4. 레이저 유발 맥락막신생혈관 rat 모델에서 in vivo imaging을 이용한 맥락막신생혈관 정량 및 혈관투과성 분석 ... 73
• 5절. 임상1상 원제 시료 (drug substance) 생산 및 안정성 시험 ... 78
• 1. 예비 안정성 연구 (Freeze thaw) ... 78
• 2. 임상1상 원제 (Drug Substance) 시료 생산 및 release test ... 80
• 3. 원제 안정성 시험 ... 86
• 6절. 임상1상 완제 (drug product) 생산 및 안정성 시험 ... 87
• 1. 임상1상 완제시료 생산 및 release test ... 87
• 2. 완제 안정성 시험 ... 90
• 7절. 고농도 제형 개발 및 안정성 확인을 위한 예비연구 ... 92
• 1. 시료 농축 프로세스 개발 ... 92
• 2. 고농도 시료에 적합한 제형에 대한 예비연구 ... 93
• 8절. 임상1상 시험계획서 (IND) 제출을 위한 IND enabling package 자료 구죽 및 IND submission, 승인 ... 94
• 1. 임상1상 프로토콜 확립 ... 94
• 2. CMC 자료 취합 정리 ... 97
• 3. IND enabling document 작성 ... 100
• 4. 임상1상 시험계획서 제출 및 승인 ... 100
• 9절. Licesing-out을 위한 activity ... 101
• 1. 공동 개발을 위한 CDA 체결 ... 101
• 2 학회 발표 및 BD session 참석 ... 101
• 제4장. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 102
• 1절. 목표달성도 ... 102
• 제5장. 연구개발결과의 활용계획 ... 104
• 1절. 연구개발물 활용계획 ... 104
• 2절. 사업화전략 및 방법 ... 104
• 제6장. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 105
• 제7장. 연구시설·장비현황 ... 107
• 제8장. 참고문헌 ... 108
• 끝페이지 ... 109