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연구의 목적 및 내용
본 과제는 비교의학적 오믹스 연구를 통해 반려견과 사람의 공통적용 유선암 바이오마커와 진단키트 개발을 목표로 함. 구체적 연구목표는 ① 반려견⋅인간 샘플코호트 확보와 임상역학, 임상화학검사 정보 데이터베이스 구축, ② 반려견 유선암 오믹스 데이터의 통합분석을 통한 동물용 유선암 진단마커 발굴⋅검증 및 진단키트의 개발, ③ 인간 유방암 환자의 비교의학적 임상검증을 통해 공통적용 유방암 진단마커 발굴⋅검증 및 진단키트의 개발, ④ 반려동물용 유선암 진단키트의 유효성 검증 및 인허가 승인과 공통적용 유방암 진단

연구의 목적 및 내용
본 과제는 비교의학적 오믹스 연구를 통해 반려견과 사람의 공통적용 유선암 바이오마커와 진단키트 개발을 목표로 함. 구체적 연구목표는 ① 반려견⋅인간 샘플코호트 확보와 임상역학, 임상화학검사 정보 데이터베이스 구축, ② 반려견 유선암 오믹스 데이터의 통합분석을 통한 동물용 유선암 진단마커 발굴⋅검증 및 진단키트의 개발, ③ 인간 유방암 환자의 비교의학적 임상검증을 통해 공통적용 유방암 진단마커 발굴⋅검증 및 진단키트의 개발, ④ 반려동물용 유선암 진단키트의 유효성 검증 및 인허가 승인과 공통적용 유방암 진단키트의 유효성 검증 및 인허가 신청임

연구개발성과
1. 코호트구축
가. 반려견⋅인간 샘플코호트(987건)와 인간 유방암 검증코호트(177건)를 확보하고, 시료 관련정보(검체, 임상정보, 분석지표) DB 구축
나. 근린환경 관련 임상역학정보 라이브러리 운영 및 임상화학 지표 분석 (환경지표인자 16항, 영양지표인자 58항에 대한 지표분석)
2. 유선암 진단마커 도출1: 역적용 방법
가. 사람에서 알려진 CA15-3 단백질을 개의 유선암 환자견의 혈액으로부터 검출함. 반려견 용 CA15-3 혈액 마커 항체를 개발함. CA15-3은 사람에서 혈중 염증마커로 사용되어지고 있음.
3. 유선암 진단마커 도출2: 다중 오믹스 분석
가. 조직별 표준 오믹스 데이터베이스 구축: 세계 최초 반려견의 11개 주요 조직의 표준 후성유전체 분석 및 전사체 분석을 완료(92건)하여 후성 유전 마커를 개발할 수 있는 기반 구축. 관련 내용은 Nature communication에 submission 됨.
나. 유선암 관련 오믹스 데이터생산: 확보된 반려견 코호트 및 선별적 보호자 시료의 유선암 연관 유전체, 후성유전체, 전사체, 단백체 데이터생산. 반려견 및 선별적 보호자의 유전체 (40), 후성유전체 (238), 전사체 (172), 단백체 (170)를 분석함.
다. 오믹스 데이터분석: 다중 오믹스 데이터 통합분석 알고리즘과 관련된 파이프라인 구축: 개의 다양한 오믹스 분석 결과는 물론 개와 사람사이의 오믹스 분석결과의 통합 분석을 가능하게 하는 알고리즘을 개발함
라. 유선암 특이 lncRNA, exosome, retroelements 등의 분석을 통해 진단마커 도출함
4. 코호트 상관성분석: 반려동물⋅보호자 공통 질환 진단바이오마커 발굴을 위한 알고리즘 개발 및 구축된 파이프라인의 시스템화
5. 오믹스 통합분석을 통한 환경요인 연관 동물용 유선암 진단마커 도출
가. 반려견용 임상검증
1. CA15-3 바이오마커의 반려견에서 임상검증
2. 유전체의 조직 특이적 메틸화 부위로 반려견 혈액진단마커개발
3. 유선암환자의 면역세포의 전사체 분석을 통한 유선암 특이적 혈액진단만커 개발
3. cell-free DNA에서의 LINE-1 메틸화 바이오마커의 반려견과 사람유방암 환자 혈액을 통해 임상검증
나. 반려견용 유선암 진단키트 개발
1. 혈액내 CA15-3을 검출하는 반려견용 진단키트 시제품개발 및 임상검증
2. 반려견용 진단키트 인허가 승인 중
다. 반려견⋅인간 유선암 진단마커 확보
1. 유선암 반려견과 사람의 혈액 단백체 분석을 통해 반려견 및 인간 공통 유선암 진단 마커를 확보
6. 성과 창출 및 성과 활용⋅확산 지표 및 결과
가. (1단계/학문적 성과): 비교의학적 접근을 통한 유선암 및 다양한 분자생물학적 기전연구를 통해 27편의 국제논문을 출판 (23편 완료), 이중 4편이 IF>5 이상의 저널임.
나. (1단계/기술적 성과): 기존 질병진단마커 개발의 한계를 비교의학적 접근과 다중오믹스의 통합분석법으로 극복, 개 유선암 진단마커 개발 (전사체 1종, 메틸화 1종, 단백체 1종) 개⋅인간 공통적용 유선암 진단 마커 개발(단백체 1종, cfDNA 1종)
나. (1단계/기술적 및 경제 성과) 국제특허 출원완료(3건), 국내특허 출원완료(9건), 기술이전(1건:110,000,000원), CA15-3 진단키트 시제품(1건)

연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
1. 활용계획
가. 반려견 (조직과 혈액) 및 보호자 (혈액) 코호트의 향후 연구에서 활용
나. 개의 조직별 다중오믹스 데이터는 다양한 환경유래 질환연구에 활용
다. 다중오믹스 통합파이프라인 및 마커선별 알고리즘은 빅데이터 분석 연구에 활용
라. 개발된 바이오마커를 이용한 의료‧의약 (개인 및 질병 맞춤형 신약개발, 질병 조기진단 등 맞춤의료) 뿐만 아니라 환경보건학 등 다양한 학문에 활용
2. 기대효과
가. 비교의학기반 연구를 통해 인체용은 물론 동물용 진단키트로 조기사업화 달성
나. 비교의학기반 바이오마커 기술은 아직 본격적으로 개발된 것이 없으므로, 관련 바이오마커 표지자는 국제적으로 원천 특허를 생성하여 기술이전 달성

(출처 : 요약문 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 4
• 목차 ... 5
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 가. 연구개발과제 개념 ... 6
• 나. 비교의학기반 암 진단 기술 개발연구의 필요성 ... 9
• 다. 비교의학기반 암 진단 기술 개발연구의 중요성 ... 9
• 라. 연구개발과제 목표 및 성과 ... 14
• 2. 연구수행내용 및 성과 ... 16
• 가. 반려견⋅인간 임상샘플코호트 확보 ... 16
• 나. 임상역학, 환경독성 검사 데이터베이스 구축 ... 26
• 다. 반려동물 보호자 대상 임상시험 프로토콜 개발 ... 29
• 라. 인체시료확보 및 관련 정보 DB 구축 ... 30
• 마. 환경적 요인 및 지표 분석 ... 34
• 바. 전체유전체 염기서열 분석(whole-genome sequencing) 파이프라인 개발 ... 39
• 사. 반려견의 표준오믹스데이터 확립 ... 40
• 아. 유선암 질환 반려견 오믹스 데이터 분석 알고리즘 개발 및 파이프라인 구축 ... 57
• 자. 반려견의 유선암 조직의 다중오믹스 분석 ... 81
• 차. 유선암 환자견 및 정상견의 혈액에서 유선암 진단마커의 발굴 ... 112
• 카. 다양한 유선암 진단마커 후보군 발굴 및 연구 ... 147
• 타. 선별적 보호자 다중오믹스 분석 ... 203
• 파. 암 바이오마커 임상 검증 ... 208
• 하. 유선암 항원 고감도 형광면역시약개발 ... 212
• 3. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 234
• 3-1. 목표 (1단계) ... 234
• 3-2. 목표 달성여부 ... 234
• 3-3. 목표 미달성 시 원인(사유) 및 차후대책(후속연구의 필요성 등) ... 236
• 3-4. 연구개발 성과물 등록정보 ... 237
• 3-5. 다양한 비교의학 과제 활동 ... 245
• 4. 연구개발성과의 활용 계획 ... 251
• 가. 현장활용 방안 ... 251
• 붙임. 참고문헌 ... 253
• 끝페이지 ... 257