초록 ▼

연구개요
본 연구는 세계 인구의 5~10%에서 발생하며, 거대 치료제 시장을 형성하고 있는 제2형 당뇨병 치료제 개발을 위한 새로운 GLP1R (glucagon-like peptide 1 receptor) 저분자 화합물 효현제(agonist) 발굴에 관한 연구로, 현재 펩타이드 GLP1R 효현제의 단점을 극복할 수 있는 혁신신약 개발을 위한 저분자 화합물 GLP1R 효현제를 세포 기반의 고속 대량스크리닝(HTS) 기법을 활용하여 발굴한 연구임. HTS 기법 구축과 화합물 라이브러리 검색을 통해 새로운 GLP1R 효현제 유효물질

연구개요
본 연구는 세계 인구의 5~10%에서 발생하며, 거대 치료제 시장을 형성하고 있는 제2형 당뇨병 치료제 개발을 위한 새로운 GLP1R (glucagon-like peptide 1 receptor) 저분자 화합물 효현제(agonist) 발굴에 관한 연구로, 현재 펩타이드 GLP1R 효현제의 단점을 극복할 수 있는 혁신신약 개발을 위한 저분자 화합물 GLP1R 효현제를 세포 기반의 고속 대량스크리닝(HTS) 기법을 활용하여 발굴한 연구임. HTS 기법 구축과 화합물 라이브러리 검색을 통해 새로운 GLP1R 효현제 유효물질(hit)을 발굴하고 최적화하여 세포 및 동물 모델에서 제2형 당뇨병 치료제로써의 개발 가능성을 검증하였음.

연구 목표대비 연구결과
< 1차년도 >
목표: HTS 기법을 확립 및 수행을 통해 2종 이상의 새로운 저분자 화합물 유효물질을 발굴 및 특성 규명
결과: ∙ GLP1R의 활성을 실시간으로 측정할 수 있는 새로운 세포기반의 HTS 기법을 성공적으로 확립
∙ HTS 수행을 통해 ~60,000 종의 화합물을 검색하여 437종의 1차 유효물질을 발굴
∙ 2차 스크리닝을 통해 효력이 높고 GLP1R에 특이적이고 세포독성이 없는 3종의 유효물질 확보
< 2차년도 >
목표: Structure-Activity Relationship (SAR) 분석을 통해 유효물질을 최적화하여 1종 이상의 선도물질 도출
결과: ∙ 정량적 구조-활성 관계(QSAR)를 이용한 최적화를 위해 현재까지 100여종의 유도체를 합성 또는 구매하여 각 화합물의 활성 및 특성을 규명
∙ 새로 발굴한 N013과 N025 화합물이 펩타이드 효현제인 Exendin-4와 같이 농도 의존적으로 GLP1R을 활성화하고 세포내 cAMP 농도를 증가시킴을 규명
∙ Exendin-4 (25 pM)와 N013과 N025 화합물을 병용 처리할 경우 시너지 효과가 있음을 규명(본 실험의 N013 화합물의 EC₅₀ 값은 0.9 μM임.)
< 3차년도 >
목표: 선도물질이 췌장 베타세포주와 분리된 췌장 islet에서 인슐린 분비에 미치는 영향과 생쥐에서 혈당 강하 효과 검증
결과: ∙ N013과 N025 화합물이 췌장 베타세포주인 MIN6 세포와 INS-1 세포에서 농도 의존적으로 인슐린 분비를 촉진함을 규명
∙ 일차 배양한 생쥐의 췌장 islet에서 Exendin-4와 N025가 저농도 포도당
(2 mM glucose) 조건에서는 인슐린 분비에 영향이 없고, 고농도 (20 mM glucose) 조건에서만 모두 인슐린 분비를 2배 이상 증가시킴을 규명
∙ 생쥐 모델에서 glucose tolerance test를 수행한 결과 N013 화합물은 IP injection 후 30분 동안 혈중 포도당 농도를 유의하게 감소시킴을 규명

연구개발결과의 중요성
· 새롭게 발굴한 GLP1R 효현제 N013과 N025는 GLP-1 관련 연구의 중요한 약리학적 도구로 활용되어 GLP-1 관련 연구의 효율 향상에 크게 기여할 수 있음.
· 저분자 화합물 GLP1R 효현제 신약개발이 가지는 높은 경제적 가치와 세계적 제약회사의 GLP1R 효현제 개발에 대한 관심을 고려할 때, 새롭게 발굴한 GLP1R 효현제를 기반으로 최적화를 위한 후속연구 후 기술이전을 통해 신약개발로 이행될 가능성이 매우 높음.
· GPCR은 시판 중인 약물표적의 약 40% 정도를 차지는 주요 약물표적으로 본 연구 결과는 동일한 기전을 가지는 다양한 Gs-coupled GPCR의 조절제 신약개발을 위한 유효물질 또는 선도물질 개발에 유용하게 활용될 수 있음.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• ■ 연구개발의 필요성 ... 3
• ■ 최종목표 ... 3
• ■ 연구범위 ... 3
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• ■ GLP1R 특이적 효현제 유효물질 발굴을 위한 세포 기반의 새로운 HTS 확립 ... 4
• ■ HTS 수행 결과 ... 5
• ■ Ligand-based QSAR ... 5
• ■ GLP1R 특이적 효현제 ... 5
• ■ GLP1R 효현제 유효, 선도물질에 의한 세포내 cAMP 농도 변화 ... 6
• ■ 펩타이드 효현제와 유효, 선도물질의 상호 작용 ... 6
• ■ GLP1R 효현제의 세포 독성 평가 ... 6
• ■ 췌장 베타세포주에서 GLP1R 효현제에 의한 인슐린 분비 변화 측정 ... 7
• ■ 분리된 생쥐 췌장 islet에서 GLP1R 효현제에 의한 인슐린 분비 측정 ... 7
• ■ 마우스 모델에서 선도물질에 의한 혈중 인슐린 농도와 혈당 변화 측정 ... 8
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 8
• 4. 참고문헌 ... 8
• 5. 연구성과 ... 9
• 끝페이지 ... 9