초록 ▼

연구개요
기존에 보고된 LRRK2에 의한 단백질의 합성증가가 단순한 단백질 합성 증가뿐 아니라 LRRK2에 의한 tRNA의 misacylation 에 의한 것이라는 가설을 세우고, 선행 연구 결과로 찾은 LRRK2 interacting 단백질중 protein translation에 관여하는 LRS, MRS을 대상으로 이 가설을 증명하고자 하였음.
하지만 결과적으로 기존에 보고된 LRRK2에 의한 단백질의 합성증가는 관찰되지 않음.
LRS-LRRK2 상호작용에 연구는 LRRK2에 의한 LRS의 인산화가 LRS에 의한

연구개요
기존에 보고된 LRRK2에 의한 단백질의 합성증가가 단순한 단백질 합성 증가뿐 아니라 LRRK2에 의한 tRNA의 misacylation 에 의한 것이라는 가설을 세우고, 선행 연구 결과로 찾은 LRRK2 interacting 단백질중 protein translation에 관여하는 LRS, MRS을 대상으로 이 가설을 증명하고자 하였음.
하지만 결과적으로 기존에 보고된 LRRK2에 의한 단백질의 합성증가는 관찰되지 않음.
LRS-LRRK2 상호작용에 연구는 LRRK2에 의한 LRS의 인산화가 LRS에 의한 misacyalaion으로 인해 단백질 misfolding을 증가시키고, 이는 곧 단백질 분해 system인 proteasome이나 autophagy에 과부하를 초래하여 장애를 야기한다는 사실을 암시하는 결과를 밝힘: 파킨슨병 발병의 새로운 기작과 치료제 개발의 새로운 표적 단백질을 제시할 수 있음.
A.. methionyl tRNA synthetase (MRS)를 중심으로
1. MRS와 LRRK2, 각 단백질의 발현변화가 상대 단백질의 안전성에 영향 없음
B. Leucyl tRNA synthetase (LRS)를 중심으로
1. LRS의 LRRK2 interaction 확인함- coimmunoprecipitation, GST pull down assay
2. LRRK2가 LRS의 T293을 인산화하며 그 LRS 인산화로 인하여 misacyaltion 증가함: autophagy 기능에 이상이 생겨 단백질 응집체 증가.
C. LRRK2첨가에 의한 in vitro 단백질 합성양의 변화 없음: 기존의 LRRK2에 의한 단백질 합서증가와 반대되는 결과임: 최근 학회에서 본 연구 결과를 지지하는 결과 보고됨

연구 목표대비 연구결과
1. LRRK2 에 의한 단백질 합성의 변화가 있는 지를 확인하고자 하여 선행연구에서 찾은 LRRK2 interactor인 MRS, LRS를 중심으로 연구를 수행하였음
①MRS는 LRRK2 interactor 이긴 하나 MRS나 LRRK2 단백질의 과발현이 partner 단백질의 stability 에 큰 영향 없음. (학진등재지에 논문 발표)
②LRS는 LRRK2에 의해 인산화되어 단백질 합성시에 misacyaltion을 증가시켜 단백질 misfolding을 유도하여 파킨슨병의 주요 현상중 하나인 단백질 응집체를 증가시킴. (SCI journal에 in press)
③LRRK2 재조합단백질의 양은 invitro protein synthesis 에 영향이 없다.(SCIE journal에 논문 발표)
2. 과제 수행 도중에 파킨슨병 원인유전자로 발표된 TMEM230에 대해서도 그 돌연변이가 파킨슨병에 끼치는 영향을 분석함(2차년도와 3차년도에 계획 수정).
TMEM230 돌연변이가 세포내에서 MPP-induced cell death에 영향 없음: TMEM230 돌연변이가 파킨슨병 원인유전자일 가능성 희박함.(SCIE journal에 논문 발표)

연구개발결과의 중요성
-파킨슨병은 misfolded protein의 증가가 그 발병요인의 하나로 지목됨: ① LRRK2에 의한 단백질 합성의 증가나 ② LRRK2 인산화에 의한 LRS 기능 변화에 의한 misfolded protein의 증가가 LRRK2에 의한 발병 기작의 하나가 아닐까 하고 조사하였으나 ①은 아니고 ②는 가능성이 있는 걸로 연구결과 나옴: LRRK2의 kinase inhibitor 가 파킨슨병의 치료제로 가능성이 있음을 지지하는 연구결과

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 가. 파킨슨병 ... 3
• 나. LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) 돌연변이와 파킨슨병 ... 3
• 다. LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) kinase inhibitor와 protein translation ... 3
• 라. 본 연구의 가설 도식도 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 6
• 4. 참고문헌 ... 7
• 5. 연구성과 ... 8
• 대표적 연구실적 ... 10
• 끝페이지 ... 25