[보고서]AOP 기반 살생물제 복합사용 안전성평가기술 개발

윤석주

보고서 정보

주관연구기관

한국화학연구원
Korea Research Institute of Chemical Technology

연구책임자

윤석주

참여연구자

김하룡 , 김종운 , 하태환 , 윤현석

보고서유형

최종보고서

발행국가

대한민국

언어

한국어

발행년월

2021-03

과제시작연도

2020

주관부처

환경부
Ministry of Environment

등록번호

TRKO202200004103

과제고유번호

1485016866

사업명

안심살생물제관리기반기술개발사업(R&D)

DB 구축일자

2022-07-09

키워드

독성발현경로.살생물제.복합노출.in vivo독성평가.혼합독성.Adverse Outcome Pathway.Biocides.combined exposure.in vivo toxicity test.mixture toxicity.

표 화상점적 기도 내 투어시스템 (Visual instillobot)
표 국립환경과학원 흡입 표준시험법
표 식품의약품안전처 흡입 표준시험법
표 농촌진흥청 흡입 표준시험법
표 연도별 AOP 기술 관련 논문 발표수
표 각 분야별 AOP 개발 관련 논문 발표 수(2017년까지)
표 국가별 AOP 연구 관련 논문 발표 수(2017년까지)
표 호흡기계 독성/질환과 관련하여 개발중인 AOP 목록
표 호흡기계 독성질환 관련 주요 AOP의 예
표 흡입독성 관련 AOP 연구논문
표 유럽 REACH 제도에 따른 제조·수입량 기준 시험요건 항목 (급성 흡입독성은 10톤 이상시 필수 고려
표 유럽 대표 흡입시험 분야 연구기관
표 미국 대표 흡입시험 분야 연구기관
표 아시아 대표 흡입시험 분야 연구기관
표 AOP-Wiki 등록에 참여한 국가
표 주요 AOP 연구 수행 기관(OECD AOP wiki 참여) 및 연구 내용
표 기관별 AOP 연구 관련 논문 발표 수(2017년까지)
표 TG436 방법 모식도. (출처: OECD, 2009, Test No. 436: Acute Inhalatino Toxicity-Acute Toxic Class Methods, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4)
표 1차년도 연구개발 내용
표 2차년도 연구개발 내용
표 3차년도 연구개발 내용
표 OECD EAGMST 신규 AOP 의제 제안
표 인적 네트워크를 통한 협력 도모
표 AOP Wiki 등록 개요
표 총괄 및 협동과제의 역할분담 및 유기적 협력
표 검증 대상 putative 복합 AOP
표 in vivo 동물시험 디자인
표 Putative AOP의 유효성 평가 및 검증을 위한 측정항목
표 연구개발 추진체계 다이어그램
표 살생물제의 AOP 경로 구축 예시
표 AOP 네트워크 구성요소
표 in vivo 동물시험 디자인
표 살생물제 복합 노출에 따른 in vivo AOP 유효성 평가를 위한 KE 측정항목 예*
표 살생물제 복합 노출에 따른 in vivo AOP 유효성 평가를 위한 KE 측정방법의 예*
표 시험 디자인
표 실험군 구성 정보
표 Putative AOP의 유효성 평가 및 검증을 위한 동물시험 일정
표 Putative AOP의 유효성 평가 및 검증을 위한 측정항목
표 Lysis 제조를 위한 조성
표 Running gel 제조를 위한 조성
표 Stacking gel 제조를 위한 조성
표 10X running buffer 조성
표 10X Transfer buffer 조성
표 10X TBS buffer 조성
표 1X TBS-T buffer 조성
표 Stripping buffer 조성
표 cDNA 합성을 위한 시약 혼합 비율
표 Real-time RT-PCR을 위한 시약 조성
표 real-time PCR 조건
표 Real-time RT-PCR data normalization의 예시
표 AOP 기반의 혼합독성 영향(SODA: same object, different action). (출처: Villeneuve et al., 2018, Adverse outcome pathway networks II : network analytics, Environ. Toxicol. Chem. 37, p.1743 Fig. 5)
표 NGS를 이용한 putative AOP 검토
표 NGS data를 이용한 추가적인 정보 분석
표 검증 대상 putative 복합 AOP
표 1차 예비시험 시험군 구성
표 2차 예비시험 시험군 구성
표 Putative AOP의 유효성 평가 및 검증을 위한 1차 예비시험 투여 스케줄
표 Putative AOP의 유효성 평가 및 검증을 위한 2차 예비시험 투여 스케줄
표 투여조건 확립을 위한 측정항목
표 복합살생물제 혼합독성 평가 시험 디자인
표 시험군 구성
표 살생물제 복합투여 혼합독성 평가 물질 투여방법
표 Putative AOP의 유효성 평가 및 검증을 위한 측정항목
표 OECD에서의 AOP 개발 및 검토 과정. (출처: Knecht J., 2014, AOP activities at the OECD(발표자료), https://ntp.niehs.nih.gov/iccvam/meetings/aop-wksp-2014/presentations/deknecht-508.pdf)
표 본 과제의 성과목표 및 달성도
표 과학적 성과(논문 성과)
표 과학적 성과(국내 학술대회 발표)
표 과학적 성과(국제 학술대회 발표)
표 기술적 성과(AOPwiki 등록 및 OECD workplan 신청)
표 경제적 성과(고용창출)
표 사회적 성과(정책활용 제안)
표 살생물제 복합사용 물질 조합 선정 방법 및 결과
표 살생물질 인벤토리 DB(환경산업기술원, 2015)
표 초록누리 생활환경안전정보시스템 DB(환경부)
표 제라니올 기반의 물질 조합
표 PBC, tebuconazole 조합의 활용 예
표 Chemdis 모델 구동 화면
표 Chemdis 모델을 이용한 제라니올:과산화수소 조합의 혼합독성 가능성 파악(GO: gene ontology, DO: disease ontology)
표 Chemdis 모델을 이용한 제라니올:벤질알코올 조합의 혼합독성 가능성 파악(GO: gene ontology, DO: disease ontology)
표 Chemdis 모델을 이용한 제라니올:2-페녹시에탄올 조합의 혼합독성 가능성 파악(GO: gene ontology, DO: disease ontology)
표 Chemdis 모델을 이용한 제라니올:시남알데하이드 조합의 혼합독성 가능성 파악(GO: gene ontology, DO: disease ontology)
표 Chemdis 모델을 이용한 제라니올:차아염소산 조합의 혼합독성 가능성 파악(GO: gene ontology, DO: disease ontology)
표 Chemdis 모델을 이용한 제라니올:(R)-p-멘타-1,8-다이엔 조합의 혼합독성 가능성 파악(GO: gene ontology, DO: disease ontology)
표 Chemdis 모델을 이용한 제라니올:리날로올 조합의 혼합독성 가능성 파악(GO: gene ontology, DO: disease ontology)
표 Chemdis 모델을 이용한 제라니올:탄산수소 소듐 조합의 혼합독성 가능성 파악(GO: gene ontology, DO: disease ontology)
표 Chemdis 모델을 이용한 IPBC:Tebuconazole 조합의 혼합독성 가능성 파악(GO: gene ontology, DO: disease ontology)
표 Chemdis 모델을 이용한 PHMG:Bleomycin 조합의 혼합독성 가능성 파악(GO: gene ontology, DO: disease ontology)
표 AOP 구축 전략
표 폐섬유화 관련 AOP wiki 자료(AOP 173)
표 폐섬유화 관련 AOP wiki 자료(AOP 206)
표 폐섬유화 관련 AOP wiki 자료(AOP 241)
표 WNT3A 기반의 폐섬유화 putative 단일 AOP 구축 (참고:Baarsma and Konigshoff., 2017)
표 TGFβ기반의 폐섬유화 putative 단일 AOP 구축 (참고:Baarsma and Konigshoff., 2017)
표 카본 나노튜브 노출에 의한 폐섬유화 영향 및 관련 putative AOP 구축(참고:Vetti et al., 2016)
표 TRL4 기반 폐섬유화 putative 단일 AOP 구축(자체 실험 data 활용)
표 AKT 인산화 기반 폐섬유화 putative AOP 구축(협동 1과제 실험 data)
표 Notch signaling 기반 폐섬유화 putative AOP 구축(협동 1과제 실험 data)
표 Putative 복합 AOP 개발(1)
표 Putative 복합 AOP 개발(2)
표 Putative 복합 AOP 개발(3)
표 Putative 복합 AOP 개발(4)
표 in vivo 동물시험 디자인
표 Putative AOP의 유효성 평가 및 검증을 위한 측정항목
표 Lysis 제조를 위한 조성
표 Running gel 제조를 위한 조성
표 Stacking gel 제조를 위한 조성
표 10X running buffer 조성
표 10X Transfer buffer 조성
표 10X TBS buffer 조성
표 1X TBS-T buffer 조성
표 Stripping buffer 조성
표 cDNA 합성을 위한 시약 혼합 비율
표 Real-time RT-PCR을 위한 시약 조성
표 real-time PCR 조건
표 Real-time RT-PCR data normalization의 예시
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 체중 변화
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 장기중량 (폐, 비장, 흉선) 변화
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 BALF 내 총 세포수 변화
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 BALF 내 염증세포 비율 변화
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 폐 조직병리 분석 결과
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 TLR4 발현분석 결과(단백질)
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 PPAR-gamma 발현분석 결과(단백질)
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 JNK 활성 및 발현 분석 결과(단백질)
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 AP-1 발현분석 결과(유전자)
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 pin1 발현분석 결과(단백질)
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 TGF-b 발현분석 결과(단백질)
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 vimentin 발현분석 결과(단백질)
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 a-SMA 발현분석 결과(단백질)
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 TNF-a 발현분석 결과(단백질)
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 IL-1b, IL-6 발현분석 결과(유전자)
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 IL-6 발현분석 결과(단백질)
표 폐섬유화 유발물질 투여에 의한 Collagen-1 발현분석 결과(단백질)
표 동물모델에서 putative AOP-1의 검증
표 Putative 복합 AOP의 고도화
표 IPA 분석 결과 주요 canonical pathway 영향(p-value 순)
표 PHMG-P 노출 후, 주요 변화 canonical pathway
표 Bleomycin 노출 후, 주요 변화 canonical pathway
표 PHMG-P, Bleomycin 혼합노출 후, 주요 변화 canonical pathway
표 IPA 분석 결과 ‘disease and bio function’ 중 폐질환 또는 섬유화 연관 질환
표 PHMG-P 노출 후, PPAR 기전 변화
표 Bleomycin 노출 후, PPAR 기전 변화
표 PHMG-P, Bleomycin 혼합노출 후, PPAR 기전 변화
표 in silico/in vitro/in vivo 파이프라인 연계 시험물질 선정
표 국립환경과학원의 cetylpyridunium chloride의 폐섬유화 관련 논문. (출처: Kim et al., 2020, Comprehensive pulmonary toxicity assessment of cetylpyridinium chloride using A549 cells and Sprague-Dawley rats, Journal of Applied Toxicology, 1-13)
표 Dinotefuran 투여에 의한 체중(좌) 및 폐 무게(우) 변화(1차 예비시험 결과)
표 Dinotefuran 투여에 의한 BALF 내 염증세포 변화(1차 예비시험 결과)
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 투여에 의한 체중(좌) 및 폐 무게(우) 변화-2차 예비시험 결과
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 투여에 의한 BALF 내 총 염증세포 수 변화-2차 예비시험 결과. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control, ##P < 0.01, and ####P < 0.0001 vs. Dinotefuran group
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 투여에 의한 BALF 내 염증세포 비율 변화-2차 예비시험 결과. *P < 0.05, **P < 0.01, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control, ####P < 0.0001 vs. Dinotefuran group, $$$$P < 0.0001 vs. cetylpyridinium group
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 투여에 의한 BALF 내 염증세포 수 변화-2차 예비시험 결과. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control, ####P < 0.0001 vs. Dinotefuran group, $$$$P < 0.0001 vs. cetylpyridinium group
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 투여에 의한 폐 조직병리학적 변화-2차 예비시험 결과. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control, #P < 0.05, ###P < 0.001, and ####P < 0.0001 vs. Dinotefuran group
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 체중(좌) 및 폐 무게(우) 변화
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 BALF 내 총 염증세포 수 변화. *P < 0.05, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 BALF 내 염증세포 비율 변화. *P < 0.05, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control, #P < 0.05 vs. Dinotefuran group, $P < 0.05 vs. cetylpyridinium group
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 BALF 내 염증세포 수 변화. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 폐 조직병리학적 변화. **P < 0.01, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control, ##P < 0.01 vs. Dinotefuran group, $P < 0.05 vs. cetylpyridinium group
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 IL-6 mRNA(좌) 및 단백질(우) 발현 변화. **P < 0.01, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 TNF-α mRNA(좌) 및 단백질(우) 발현 변화. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control, ##P < 0.01, and ####P < 0.0001 vs. Dinotefuran group, $$$P < 0.001 vs. cetylpyridinium group
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 IL-1β mRNA 발현 변화. ***P < 0.001 vs. Vehicle Control, ##P < 0.01, and ###P < 0.001 vs. Dinotefuran group, $$P < 0.01 vs. cetylpyridinium group
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 Col1a1 mRNA 발현 변화. **P < 0.01, ***P < 0.001, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 Timp2, Mmp2 및 Mmp9 mRNA 발현 변화. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control, ##P < 0.01 vs. Dinotefuran group, $$$P < 0.001 vs. cetylpyridinium group
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 TLR4 발현 변화 **P < 0.01, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control, ##P < 0.01 vs. Dinotefuran group, $$P < 0.01 vs. cetylpyridinium group
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 PPARγ 발현 변화 ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 JNK 활성 및 발현 변화
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 TGF-β mRNA(좌) 및 단백질(우) 발현 변화. **P < 0.01, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control, ####P < 0.0001 vs. Dinotefuran group, $$$$P < 0.0001 vs. cetylpyridinium group
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 ap-1 mRNA 발현 변화. **P < 0.01, and ***P < 0.001 vs. Vehicle Control
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 NFkb mRNA 발현 변화. **P < 0.01, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control, ####P < 0.0001 vs. Dinotefuran group, $$P < 0.01, and $$$$P < 0.0001 vs. cetylpyridinium group
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 pin1 발현 변화 ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 Vimentin 발현 변화 ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여에 의한 α-SMA mRNA(좌) 및 단백질(우) 발현 변화. *P < 0.05, ***P < 0.001, and ****P < 0.0001 vs. Vehicle Control, ##P < 0.01 vs. Dinotefuran group, $$P < 0.01 vs. cetylpyridinium group
표 Dinotefuran 및 cetylpyridinium 단독, 복합투여 동물모델에서 putative AOP의 검증
표 개발한 복합 AOP의 AOPwiki 등록(AOPwiki #347)
표 AOP 구성성분 간의 연결성 및 근거 문헌 자료
표 개발한 AOP의 OECD workplan 신청
표 총괄과제를 중심으로 한 협동과제의 긴밀한 연계
표 전체 과제의 주요 결과물
표 3D 인체조직모델 적용 폐섬유화 독성평가 플랫폼의 특징
표 살생물제 혼합에 의한 폐독성 평가법
표 도출된 9개의 우선순위 평가지표
표 폐섬유화 독성발현경로 (AOP: 347)에 대한 최적의 분자수준초기현상(MIE) 모델링 기법도출(안)
표 엑셀 기반 살생물제 특성데이터 DB 구축 화면. (874개 살생물물질, 45개 속성 DB)
표 엑셀 기반 복합사용 시나리오 DB 구축 화면. (1,733개의 실제복합사용 시나리오)
표 엑셀 기반 복합사용 시나리오 DB 구축 화면. (1,007개의 2종조합 우선순위 도출, 9개 지표 활용)
표 살생물제 복합사용 우선순위 평가대상 물질조합 스크리닝 결과 검색시스템 로그인 화면
표 살생물제 복합사용 우선순위 평가대상 물질조합 스크리닝 결과 검색시스템 결과조회 (세부결과 조회 화면)
표 신규 카벤화합물 합성 모식도
표 수용체가 고정된 센서 플랫폼 모식도 (좌), 표면처리에 따른 전압대비 전류 변화량 측정 결과 (중) 및 전하밀도곡선 (우)
표 단일 살생물제에 대한 센서 반응성 및 검출한계 결과
표 단일 살생물제에서의 선택도(좌) 및 복합 살생물제 검출 결과(우)
표 대표 생활화학제품 사진(상) 및 6가지 제품 검출 결과(하)
표 협동 4과제의 주요 연구내용 요약
표 유럽연합의 살생물제품 복합노출에 대한 위해성평가 지침 자료 표지. (출처: ECHA, 2017, Guidance on the Biocidal Products Regulation)
표 살생물제 복합노출 위해성 스크리닝 지침(안) 성과물 제출
표 유럽연합의 단계별 위해성 평가 방법 개요의 예

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