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Kafe 바로가기주관연구기관 | 삼육대학교 SahmYook University |
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연구책임자 | 김희진 |
참여연구자 | 윤재석 , 김형춘 |
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 | 한국어 |
발행년월 | 2021-10 |
과제시작연도 | 2021 |
주관부처 | 식품의약품안전처 Ministry of Food and Drug Safety |
과제관리전문기관 | 식품의약품안전평가원 National Institute of Food and Drug Safety Evaluation |
등록번호 | TRKO202200005149 |
과제고유번호 | 1475012367 |
사업명 | 안전성평가기술개발연구(R&D) |
DB 구축일자 | 2022-07-23 |
키워드 | 의존성.동물모델.생체지표.민감화.유전자.dependence.animal model.biomarker.sensitization.gene. |
○ 일반동물 및 유전자형질전환 동물모델에서 자가투여시험법을 통하여 중독/의존성 행동평가를 실시하기 위하여 마우스에서의 자가투여시험법을 정립함
○ Per2 KO, GPX-1 KO, Cryab KO 동물모델에 대하여 메트암페트민, 코카인, 케타민, JWH-018을 이용하여 의존성평가를 실시함으로써 물질계열별로 정상동물군 보다 민감한 반응을 보이는 동물모델을 선정함.
○ 각 동물모델의 행동학적 및 신경생리학적 특성을 정립함. Per2 KO 동물은 일반행동 등에서 정상동물과 차이가 없었으나 인지능 및 집중력의 저하가 보였으며 도
○ 일반동물 및 유전자형질전환 동물모델에서 자가투여시험법을 통하여 중독/의존성 행동평가를 실시하기 위하여 마우스에서의 자가투여시험법을 정립함
○ Per2 KO, GPX-1 KO, Cryab KO 동물모델에 대하여 메트암페트민, 코카인, 케타민, JWH-018을 이용하여 의존성평가를 실시함으로써 물질계열별로 정상동물군 보다 민감한 반응을 보이는 동물모델을 선정함.
○ 각 동물모델의 행동학적 및 신경생리학적 특성을 정립함. Per2 KO 동물은 일반행동 등에서 정상동물과 차이가 없었으나 인지능 및 집중력의 저하가 보였으며 도파민 발현량이 선조체에서 높았음. GPX-1 KO는 정상동물과 행동학적 및 신경학적으로 차이를 보이지 않았음. Cryab KO는 우울증 및 불안이 정상동물보다 높았으며 도파민 함량이 높았음
○ 각 계열별로 선정된 민감화 동물모델을 이용하여 유도체에 대한 의존성 평가를 실시하였음. 자가투여와 조건장소선호도 및 행동민감화에서 모두 정상동물군에 비하여 높은 반응성을 보여서 민감화 동물모델로 적정함을 보임. 특히 정상동물군에서 변화를 보이지 않는 경우에도 유의적인 결과를 보인 경우가 20건의 결과 중에서 16건에 이르러 민감화 동물모델을 이용하여 의존성 약물을 평가하는 것이 매우 유용함을 보임. 특히 대마류의 경우 정상동물에서는 자가투여반응을 보이지 않아 평가에 어려움이 있으나 Cryab KO 동물모델의 경우 6~30배의 높은 반응을 보여서 훌륭한 평가모델이 될 것으로 사료됨
○ 유전체분석을 통하여 각 동물모델 및 약물남용자의 뇌조직에서 유전자 및 단백질의 발현변화를 비교분석하였음. 이를 통해 도출한 생체지표가 약물 투여에 의해 변화하는 것을 확인하는 검증을 실시함. 또한 의존성 행동평가와의 상관관계를 분석하여 의존반응과 생체지표 변화가 상관성이 있음을 입증함 기존 중독과 관련된 것으로 알려진 도파민 level 및 CREB, ΔFosB를 생체지표로 활용할수 있으며 추가로 산화적 스트레스 지표를 비롯한 GPX-1, PAFR, 칼슘 signaling 등 다양한 생체지표를를 활용할 수 있을 것으로 사료됨
(출처 : 요약문 8p)
○ Self-administration test method for mice has been established to do addiction/dependence test using wild type mice and transgenic mice.
○ Dependence test for methamphetamine, cocaine, ketamine, JWH-018 have been done using Per2 KO, GPX-1 KO, Cryab KO mice to select animal model who is more sens
○ Self-administration test method for mice has been established to do addiction/dependence test using wild type mice and transgenic mice.
○ Dependence test for methamphetamine, cocaine, ketamine, JWH-018 have been done using Per2 KO, GPX-1 KO, Cryab KO mice to select animal model who is more sensitive to drugs than wild type, C57BL/6 mice.
○ Behavioral and neuronal characteristics for each animal models has been established. Per2 KO mice showed little different from wild type mice but had inattention and low memory function.
Dopamine levels in Per2 KO striatum were higher than wild type one. GPX-1 KO mice’s behaviors are similar to wild type one’s. Cryab KO mice showed anxiety and depression more than wild type mice and higher dopamine also.
○ We have evaluated dependency to derivatives of each controlled drugs using selected sensitive animal models. Selective animal models showed higher response in SA, CPP and behavioral sensitization than wild type animals. Most of all, even when the wild type animals did not show significant changes against drugs, sensitive animal models showed significant difference in 16 out of 20 cases. Usually SA test against cannabinoids are difficult using normal animals with barely differences, however, Cryab KO animal model showed 6~30 times higher differences, so this model could be used as a good tool in cannabinoids SA tests in future.
○ We have analyzed gene expression differences in brain tissue of animal models or abused human. Those genes are confirmed experimentally after drug treatment in animal models. We have also analyzed relationship between dependence response and biomarker expression.
Through these, dopamine levels, CREB, ΔFosB, oxidative stress markers, GPX-1, PAFR, calcium signaling might be used as a biomarker in drug addiction/dependence.
(source: Summary 10p)
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