초록 ▼

3. 개발결과 요약
□ 최종목표
과포화 자가 나노유화(Super-SNE) 기법과 고형제제화 기술을 최적화하여 생체이용률을 증대시킨 저용량의 ARB 계열 고혈압 치료제를 개발함

□ 개발내용 및 결과
[개발 기술의 원리]
● 난용성 약물의 용해도와 인체 내 흡수를 증진시키기 위해 사용되는 여러 가지 가용화 기술 중에서 자가 나노유화(self-nanoemulsification, SNE) 기법은 가장 유망한 기술로서, 상용화된 고체분산체 기술, 나노화 밀링 기술, 고압균질 기술과 비교 시 친환경적이며, 에

3. 개발결과 요약
□ 최종목표
과포화 자가 나노유화(Super-SNE) 기법과 고형제제화 기술을 최적화하여 생체이용률을 증대시킨 저용량의 ARB 계열 고혈압 치료제를 개발함

□ 개발내용 및 결과
[개발 기술의 원리]
● 난용성 약물의 용해도와 인체 내 흡수를 증진시키기 위해 사용되는 여러 가지 가용화 기술 중에서 자가 나노유화(self-nanoemulsification, SNE) 기법은 가장 유망한 기술로서, 상용화된 고체분산체 기술, 나노화 밀링 기술, 고압균질 기술과 비교 시 친환경적이며, 에너지 효율이 높은 기술임.
● SNE 기법은 위장관 내에서 자발적으로 나노크기의 약물분산 입자로 수중유화(o/w)되는 등방성 혼합물을 제조하는 기술이며, 과포화 SNE(supersaturable SNE; Super-SNE) 기법은 기존의 SNE 기법의 단점을 개선한 개량형 신기술로서, 가용화된 난용성 약물이 위장관 내에서 재결정화되거나 침전으로 석출되어 용해도 및 생체이용률이 감소하는 문제점을 해결하기 위해 침전억제제와 같은 안정화제를 가하여 과포화 농축액을 형성시키는 기술임.
[개발내용 및 결과]
● 과포화 자가 나노유화 기술의 적용이 필요한 ARB 계열 약물로서 고변이성 약물인 발사르탄과 텔미사르탄을 선정하였으며 시장규모가 가장 큰 발사르탄을 주요약물로 하여 연구를 진행하였고 개발기술의 적용성 확대를 위해 텔미사르탄을 추가하였음.
● 반응표면법을 도입하여 최적의 발사르탄 탑재 SNE 및 Super-SNE 제제를 설계하고 최적화하였으며 공인시험기관을 통해 용해도(D₀) 및 자가나노분산성(입자도)을 평가한 결과, D₀ 값은 0.3 이하이고 입자도는 180.8 nm로 측정되어 과제의 정량적 목표를 달성하였음(최종 목표: D₀ ≤ 0.9, 입자도 ≤ 200 nm).
● 각 Super-SNE 제제에 적합한 고형제제화 기술을 개발하여 발사르탄 탑재 Solid Super-SNE 제제를 설계하고 최적화하였으며 공인시험기관을 통해 in vitro 용출률 및 대동물을 이용한 경구흡수율을 평가한 결과, 용출률은 101 %이고 대조약 대비 생체이용률은 156 %로 과제의 정량적 목표를 달성하였음(최종목표: 용출률 ≥ 90 %, 생체이용률 ≥ 150 %).
● Solid Super-SNE 제제의 안정성을 가속 및 장기 보관조건에서 확인한 결과, 가속 6개월 및 장기 24개월간 안정하였으며 추가 안정성을 평가 중임.
● 개발한 발사르탄 탑재 Solid Super-SNE에 대해 실험실 규모 및 파일롯 규모에서 설정한 제조공정을 대량 생산공정에 적용하여 임상시험용 의약품의 제조공정을 확립하였음.
● 확립된 원료약품 및 분량과 제조공정에 따라 GMP 인증시설에서 임상시험용 의약품을 생산하였으며 완제품의 품질이 기준에 적합하였음.
● 식품의약품 안전처로부터 임상시험 IND를 승인받아 임상시험용 의약품의 안전성 및 약동학 평가를 위한 1상 임상시험을 진행한 결과, 대조약 대비 생체이용률이 156 % 개선되어 과제의 정량적 목표인 125 % 이상을 달성하였음.
● 임상결과를 근거로 저용량 발사르탄 제제의 투여용량을 주약함량 64.6 %로 확립하였으며 과제의 정량적 목표인 80 % 이하를 달성하였음.
● 본 과제의 개발기술을 텔미사르탄에 적용한 결과, 원료 대비 약물의 용출률을 약 9배, 소동물에서의 생체이용률을 410 % 개선하였음.

□ 기술개발 배경
● ARB 계열 고혈압 치료제는 pH에 따라 용해도의 변동이 크고 난용성으로, 경구 투여 시 생체이용률이 낮고 개체별 흡수 편차 및 음식물에 의한 흡수 편차가 큰 것으로 알려져 있음.
● ARB 약물의 용해도와 인체 내 흡수를 증가시키기 위해 유기용매 사용이 없는 친환경 가용화 기술인 자가 나노유화(self-nanoemulsification, SNE) 기술을 적용하고자 함.
● 통상의 SNE 기법은 다량의 계면활성제를 사용하며 위장관 내에서 가용화된 약물이 재결정화되거나 침전화될 수 있으므로 침전억제제를 가하여 상대적으로 계면활성제 양을 줄이고 약물 과포화 상태를 유지하기 위해 과포화 자가 나노유화(Super-SNE) 기법을 추가로 적용하고자 함.
● SNE 및 Super-SNE 기술이 적용된 제품들은 액상제형 또는 액상을 젤라틴으로 캡슐화한 연질캡슐로 개발되고 있으나, 미생물 증식의 가능성으로 인한 보존제 사용 필요성 및 연하곤란 등으로 제형에 대한 복약순응도가 낮아 치료효과가 감소하거나 치료기간이 증가할 수 있음. 또한, 의약품의 대량 생산 시 특수한 고가 생산시설이 필요하며, 고형화 제제 대비 보관 안정성이 낮은 문제가 있어 Super-SNE를 고형화하는 새로운 기술이 필요함.
● Super-SNE 기법으로 제조된 과포화 농축액을 고형제제로 개발하기 위해 흡착공정의 분말화 기술 또는 리드캡 충전 기술 등의 고형제제화 기술을 확립하여 국내 최초로 의약품 대량 생산에 적용하고자 함.

□ 핵심개발 기술의 의의
● 난용성 ARB 약물의 용해도 및 생체이용률을 개선하는 기술을 개발하여 치료효과가 증가하고 부작용이 감소한 의약품의 개발이 가능함.
● Super-SNE 기술과 고형제제화 기술을 접목한 ARB 계열 약물의 생체이용률 향상 기술은 국내외적으로 보고된 바 없는 신규개발 기술이며, 개발의 난이도가 높은만큼 기술의 국산화 시 제약산업의 국가경쟁력을 높이고 국민 건강 증진에 기여할 수 있는 기술임.
● 국내외적으로 SNE 유사기술을 이용하여 ARB 계열 고혈압 치료제의 생체이용률을 향상시키는 연구는 진행되고 있으나, 제품화에 성공한 연구는 보고되지 않았으므로 현재 개발하고자 하는 기술 및 제품은 해외수출이 가능할 것으로 사료됨.

□ 적용 분야
● 국내외적으로 시판되고 있는 의약품 중 유기용매를 사용하는 다양한 가용화 기술의 대체
● 항암제와 같은 난용성 약물의 개량신약 개발

(출처 : 기술개발사업 최종보고서 초록 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 최종보고서 초록 ... 3
• 기술개발사업 주요 연구성과 ... 9
• 목차 ... 14
• 제 1 장 서론 ... 15
• 제 1 절 과제의 개요 ... 15
• 제 2 장 과제 수행의 내용 및 결과(기술개발 내용 및 방법) ... 17
• 제 1 절 최종 목표 및 평가 방법 ... 17
• 제 2 절 단계 목표 및 평가 방법 ... 20
• 제 3 절 연차별 개발 내용 및 개발 범위 ... 21
• 제 4 절 수행 결과의 보안등급 ... 26
• 제 5 절 유형적 발생품(연구시설, 연구장비 등) 구입 및 관리 현황 ... 26
• 제 3 장 결과 ... 27
• 제 1 절 연구개발 최종 결과 ... 27
• 제 2 절 연구개발 추진 체계 ... 98
• 제 3 절 고용 창출 효과 ... 100
• 제 4 절 자체보안관리진단표 ... 101
• 제 5 절 안전관리 이행 현황 ... 102
• 제 4 장 사업화 계획 ... 103
• 제 1 절 시장 현황 및 전망 ... 103
• 제 2 절 사업화 계획 ... 104
• 제 3 절 향후 추가 기술 개발 계획 ... 108
• 부 록 ... 110
• 끝페이지 ... 208