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Kafe 바로가기주관연구기관 | 가톨릭대학교 Catholic University of Korea |
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연구책임자 | 조현일 |
참여연구자 | 이상은 , 신아리 |
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 | 한국어 |
발행년월 | 2018-12 |
과제시작연도 | 2017 |
주관부처 | 보건복지부 [Ministry of Health & Welfare(MW)(MW) |
과제관리전문기관 | 한국보건산업진흥원 Korea Health Industry Development Institute |
등록번호 | TRKO202200008605 |
과제고유번호 | 1465024095 |
사업명 | 질환극복기술개발 |
DB 구축일자 | 2022-09-24 |
키워드 | 종양백신 .종양회피. 이형-백신주입. 병용-치료. 항종양효과cancer vaccine .tumor escape. heterologous vaccination.combined therapy .antitumor effect |
연구의 목적 및 내용
본 과제는 이형-백신주입 (heterogeous vaccination) 전략을 극대화하여 종양의 면역회피 (immune escape) 기전을 극복하는 간편성⋅범용성이 향상된 최적의 종양백신을 개발하여 고-친화성 다-항원-특이 면역능을 유도하기 위한 병용-면역치료 전략의 항-종양효과를 검증함으로서 종양백신-기반 면역치료제 개발의 신규 원천기술을 확립하여 중개중점 연구로의 확장을 목표로 함. 구체적으로,
◦최적의 이형-백신 주입 (heterogeous vaccination) 전략을 위한 항-종양백신 확인
연구의 목적 및 내용
본 과제는 이형-백신주입 (heterogeous vaccination) 전략을 극대화하여 종양의 면역회피 (immune escape) 기전을 극복하는 간편성⋅범용성이 향상된 최적의 종양백신을 개발하여 고-친화성 다-항원-특이 면역능을 유도하기 위한 병용-면역치료 전략의 항-종양효과를 검증함으로서 종양백신-기반 면역치료제 개발의 신규 원천기술을 확립하여 중개중점 연구로의 확장을 목표로 함. 구체적으로,
◦최적의 이형-백신 주입 (heterogeous vaccination) 전략을 위한 항-종양백신 확인
◦다-항원 (multi-antigen)-특이 고-친화성 T 세포 유도 및 병용-면역치료 항-종양효과 조사
◦종양환경 T 세포의 면역회피 기전 극복 전략 조사 및 임상적용 가능성 검증
연구개발 성과
◦CD70, CD80, OX40L, 4-1BBL 및 IL12, IL21와 케모카인 (CXCL9/10)-수용체 (CXCR3)를 발현하는 T 세포 또는 B 세포를 이용하거나, 핵산 (DNA)-기반 백신을 이용하여 이형-백신주입 전략의 항종양능 유도와 수지상세포-대체 종양백신으로 이용 가능성을 비교/검증함.
◦T 세포-활성화의 anti-4.1BB, anti-OX40 항체를 이용한 이형-백신조합의 가능성 및 T 세포-입양주입 후 anti-CD40/anti-OX40/anti-4-1BB 항체에 의한 T 세포의 증식 및 항원-특이 T 세포면역능을 확인함.
◦수지상세포-백신/펩타이드-백신 이형-백신 전략의 Poly-IC (TLR3-L)-대체 TLR-결합 리간드 [CpG (TLR9-L), LPS (TLR4-L), Pam2CSk4 (TLR2-L), Gardiquimod (GDQ; TLR7-L)] 분자를 사용하여 TLR-매개 내재면역계-활성화 신호전달의 차이에 의한 항원-특이 CD8 T 세포유도능을 비교/분석함.
◦흑색종양-특이 항원결정기 Trp1455, Trp2180, gp10025를 furin-sensitive linker (RVKR)로 연결한 DNA를 이용하여 다-항원-특이 항종양 면역능을 유도함.
◦다-항원-기반 항원구상을 위해 다수 종양에서 발현하는 polo-like kinase-1 (PLK1) 항원-유래 항원결정기를 이용하여 혈액암, 간암, 흑색종양 모델에서 다-항원-특이 항종양 면역능 유도 및 면역검문 PD-1/PD-L1 저해-병용 항종양-항진 기전을 확인함.
◦골다공증 및 일부 혈액암의 항암제로 사용되는 Zoledronate 및 Rapamycin을 병용한 이형-종양백신 전략의 향상된 항종양효과를 마우스 혈액암 및 고형암 (흑색종/대장암) 모델에서 검증하고 항종양 기전을 조사하였음.
◦유전자-변형 (gene-engineered) T 세포를 이용한 입양-세포 주입/종양백신 전략 연구를 위해 흑색종-특이 항원 gp10025–표적 TCR 유전자를 이용한 TCR-변형 T 세포를 생산하여 항원-표적능을 확인함.
◦이형-백신 전략에서 T 세포의 증식을 유도하는 IL-2/anti-IL2 복합체 및 면역검문 PD-1/PD-L1 저해-병용 전략과 항암제 Zoledronate-병용에 의한 항종양능 항진 (synergy) 효과 및 종양미세 환경의 항원-특이 T 세포의 특성을 검증함.
◦HLA-A2 Tg마우스에서 이형-백신 전략에 의해 HLA-A2-양성 사람종양세포를 인식하는 고-친화성 (high avidity) 항원-특이 CD8 T 세포를 유도하고, HLA-A2 Tg마우스-종양모델을 위한 HLA-A2-발현 흑색종 및 혈액암세포주를 확립하여 이형-종양백신 전략의 항종양효과를 확인함.
연구개발 성과의 활용계획 (기대효과)
◦미래 의약 (Futuristic Medicine)로 항-종양백신 면역치료 글로벌 시장에서 경쟁력 확보
◦고-효능 종양백신 개발 및 병용-면역치료법의 임상적용을 위한 기본 정보 축적
◦종양의 면역회피 (immune escape) 기전을 극복하는 범용-면역치료법 개발 자료로 활용
◦기성품 (off-the-shelf) 단계의 상용화 항-종양백신 개발의 핵심 원천기술 제공
◦면역치료제 개발의 국제 공동연구의 기초 자료로 활용
(출처 : 요약문 12p)
Purpose&Contents
Our final goal is to develop a optimal cancer immunotherapeutic strategy capable of circumventing the cancer immune escape in tumor microenvironments and expanding its applicability into clinic. To achieve this goal, we evaluate therapeutic efficacies of combined heterogeous vacc
Purpose&Contents
Our final goal is to develop a optimal cancer immunotherapeutic strategy capable of circumventing the cancer immune escape in tumor microenvironments and expanding its applicability into clinic. To achieve this goal, we evaluate therapeutic efficacies of combined heterogeous vaccination regime, which are able to enhance multi-antigenspecific high-avidity T-cells and memory T-cell responses as translational pre-clinical studies.
Results
For improving the limitation of DC-based vaccine for clinical use, we have evaluated heterologous vaccination strategies with antigen-loaded T-cells or B-cells, which were genetically modified with CD70, CD80, OX40L, and 4-1BBL either alone or together with interleukin (IL)12, IL21, and CXCR3, or DNA-based vaccination followed by synthetic peptide-based booster immunization against tumor antigens Trp1, survivin, polo-like kinase-1 (PLK1). Moreover, Multi-antigen-specific antitumor immunity could be induced by using DNA encoding melanoma-specific antigenic epitopes Trp1455, Trp2180, and gp10025 linked to furin-sensitive linker RVKR. Likewise, the use of
antibodies stimulating costimulatory molecules OX40 and 4-1BB instead of anti-CD40 antibodies in peptide-vaccine mixtures results in potent anti-tumor immunity, and most of TLR-ligands poly-IC (TLR3-L), CpG (TLR9-L), Pam2CSk4 (TLR2-L), and Gardiquimod (GDQ; TLR7-L), [except LPS (TLR4-L)] were able to elicit antigen-specific CD8 T-cell responses.
Particularly, we have established mouse melanoma/leukemia/ hepatoma models close to clinical setting with luciferase- expressing tumor cell lines to monitor tumor growth with in vivo imaging methods. The improved antitumor effects of the DC-based/peptide-based vaccine strategy using zoledronate and rapamycin, which are used as anticancer drugs for osteoporosis and some hematological cancers, were examined in mouse orthotopic leukemia and solid tumors (melanoma/colorectal cancer) models. Furthermore, synergistic effects of anti-IL-2/IL2 complex and PD-1/PD-L1 blockade combined with zoledronate and the characteristics of antigen-specific T cells in tumor microenvironment were also investigated. T cells were transduced with the melanoma-specific antigen gp10025-targeting TCR gene and verified the antigen-targeting capabilities.
High-avidity antigen-specific CD8 T cells that recognize HLA-A2-positive human tumor cells were induced by a heterologous-vaccine strategy in HLA-A2 Tg mice, and HLA-A2-expressing tumor cell lines were established for the evaluation of anti-tumor effects of the heterologous-vaccine strategy in HLA-A2 Tg mouse-tumor models. The overall results suggest that combined immunological strategies allow the design of effective vaccination strategies against cancer, which may circumvent current limitations of cancer therapeutic vaccine that shows lsuboptimal therapeutic efficacies. Moreover, similar strategies would be applicable for the design of off-the-shelf therapeutic vaccines in antibody-based and/or adoptive immunotherapy for treating viral diseases and various cancers.
Expected Contribution
The optimization of heterogeous prime-boost vaccination allows the design of effective vaccination strategies against cancer, which may circumvent current limitations of DC-based vaccine that shows low immune responses and suboptimal therapeutic efficacies. Moreover, similar strategies would be applicable for the design of off-the-shelf therapeutic vaccines in cancer immunotherapy for treating viral diseases and various cancers, achieving desired clinical results in cancer patients.
(source : SUMMARY 13p)
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