초록 ▼

연구의 목적 및 내용
○ 암전이 및 암대사 조절 구조 유전자 및 miRNA 후보군의 세포생물학적 기능 규명
○ 구조 유전자 및 miRNA 실험 동물 모델을 이용하여 암전이 제어 기전을 in vivo에서 규명하여 중개연구의 기반 마련
○ 전임상 암 질환동물 모델에서 구조 유전자 miRNA 조절을 통한 항암 선도 기술개발을 추진
○ 구조 유전자 및 miRNA의 전이암 환자 진단마커로서의 가능성 타진

연구개발성과
○ 암전이 및 암대사 조절 구조 유전자 및 miRNA 후보군의 세포생물학적 기능 규명<

연구의 목적 및 내용
○ 암전이 및 암대사 조절 구조 유전자 및 miRNA 후보군의 세포생물학적 기능 규명
○ 구조 유전자 및 miRNA 실험 동물 모델을 이용하여 암전이 제어 기전을 in vivo에서 규명하여 중개연구의 기반 마련
○ 전임상 암 질환동물 모델에서 구조 유전자 miRNA 조절을 통한 항암 선도 기술개발을 추진
○ 구조 유전자 및 miRNA의 전이암 환자 진단마커로서의 가능성 타진

연구개발성과
○ 암전이 및 암대사 조절 구조 유전자 및 miRNA 후보군의 세포생물학적 기능 규명
∎ Ube2^-/- MEF를 이용하여 UBE2 유전자가 암세포 형성, 증식, 전이에 hallmarks인 세포생장 및 이동, 당대사 프로그램 (Warburg effect)등에 필수적인 인자임을 최초로 밝힘
∎UBE2 유전자가 적중된 암 질환동물 모델에서 유비퀴틴 프로테오믹스 (ubiquitin proteomics, ubiquitylome)를 이용하여 UBE2 효소의 특이적인 기질로써 AMPK를 발굴하고, AMPK의 하위 신호전달회로인 mTOR-HIF1α의 활성을 조절함을 새롭게 밝힘
∎UBE2 유전자의 전사후 발현을 조절하는 miRNA를 발굴하고 이에 의한 UBE2 조절 miRNA에 의한 암세포 생장 및 전이성 규명
∎암전이 및 암대사 조절 miRNA군 중 하나인 miR-22의 발현 조절 기전을 밝히고 이 조절기전을 타겟으로하는 항암전략 제시에 관한 논문 투고 예정
○ 구조 유전자 및 miRNA 실험 동물 모델을 이용하여 암전이 제어 기전을 in vivo에서 규명하여 중개연구의 기반 마련
∎UBE2 유전자가 적중된유방암 (MMTV-PyVT; Ube2^-/-) 및 전립선암 (TRAMP;Ube2^-/-) 질환동물 모델을 이용하여, UBE2 유전자가 암 발달, 혈관생성, 원격전이에 필수적인 인자임을 in vivo에서 최초로 규명함.
∎UBE2 조절 miRNA 동물모델을 제작하고, UBE2 유전자 적중 동물모델과의 표현형을 비교분석할 수 있는 플랫폼 마련
○ 구조 유전자 및 miRNA의 전이암 환자 진단마커로서의 가능성 타진
∎전이성이 높고, 현재 타겟치료제가 전무한 TNBC (triple-negative breast cancer) 타입 유방암 환자 샘플에서 UBE2 단백질의 발현과 UBE2 특이 기질인 AMPK 단백질 발현이 negative 상관관계를 보이며, mTOR, HIF1α 단백질들과는 강력한 positive 상관관계를 보이는 것을 최초로 규명함.
∎UBE2 유전자가 과발현된 암종에서의 ATO 약물 처방의 rationale을 최초로 제시함
○ 전임상 암 질환동물 모델에서 구조 유전자 miRNA 조절을 통한 항암 선도 기술개발에 기여
∎암전이 및 암대사 조절 UBE2 효소가 ATO (arsenic trioxide) 약물에 저해됨을 in vitro와 in vivo에서 검증
∎ATO 약물에 의한 UBE2 효소 의존성 항암 효과를 암세포주 xenograft 모델에서 확인함
∎암전이 및 암대사 조절 miRNA군 중 하나인 miR-22의 발현을 PI3K 저해제나 SIRT1 촉진제등이 억제함을 확인함.
○ 암전이 및 암대사 조절 유전자 UBE2 효소가 암세포 형성, 증식, 전이에 있어 세포생장 및 이동, 당대사 프로그램에 필수적인 인자임을 최초로 밝히고, UBE2가 AMPK-mTOR-HIF1α 신호전달회로의 신개념 조절자로서 기능함 동물 모델을 이용하여 규명하였으며, 이 결과를 저널에 게재함 (Cancer Cell, 2017, 해당 권의 커버스토리 선정)

연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
○ UBE2 유전자를 타겟팅하는miRNA의 발굴 및 기능 규명을 비롯하여 암 생물학, 암 대사학 등에 큰 파급효과를 가져올 것으로 기대되는 중요한 성과임.
○ 암대사 기전과 당뇨, 비만 등 대사 이상 질환과의 관계의 이해를 넓힘으로써 암 질환과 대사 질환 연구에 도움을 줄 것으로 기대함
○ Breakthrough한 miRNA 동물 모델을 구축해 임상연구에 연동시킬 수 있는 중개연구의 기반을 마련하며, 안정성이 높은 miRNA 유전자 치료법과 기존 항암제와의 병용요법을 통한 상승적 치료효과를 기대함

(출처 : 요약문 13p)

Abstract ▼

Purpose&Contents
The goals of this grant are to define the roles of the newly identified miRNAs in tumor metastasis and cancer metabolism, to generate and characterize genetically modified mouse models of these miRNAs, providing translational research platforms, and to offer new miRNA-based thera

Purpose&Contents
The goals of this grant are to define the roles of the newly identified miRNAs in tumor metastasis and cancer metabolism, to generate and characterize genetically modified mouse models of these miRNAs, providing translational research platforms, and to offer new miRNA-based therapeutic strategies for cancer, as well as represent miRNAs as new biomarkers to diagnose patients with metastatic cancers.

Results
1. Define biological roles of cancer metastatic and metabolic genes and miRNAs.
1) Using Ube2-/- MEFs, we identified UBE2 as a key factor for cancer cell growth and Warburg program, which are emerging hallmarks of tumorigenesis, growth and metastasis.
2) In Ube2-deficient cancer mouse models, our ubiquitin proteomics demonstrated that UBE2 specifically targets AMPK, thereby promoting the mTOR-HIF1a pathway.
3) We elucidated novel regulatory mechanism for oncogenic and cancer metabolic miR-22 expression and proposed its therapeutic intervention as a new anti-cancer strategy (in preparation for submission of the manuscript).
2. Establish the platform for translational research using coding genes’ and miRNAs’ GEM models of human cancers.
1) For the first time, we demonstrated UBE2 as critical factor for tumor initiation, growth and distant metastasis using UBE2-ablated MMTV-PyVT breast and TRAMP prostate cancer mouse models (selected as a cover story of Cancer Cell).
2) We generated novel UBE2-regulating miRNAs targeted GEM models thereby establishing the exciting platform to compare their phenotypes with UBE2 knockout mice.
3. Assess the potential of UBE2 and miRNAs as biomarkers for advanced and metastatic human cancers.
1) We found a strong negative correlation between UBE2/mTOR/HIF1a and AMPK in highly metastatic TNBC facing a great challenge for current therapies.
2) We provided a rationale of the importance of ATO as a new therapy for treating UBE2-overexpressing human cancers.
4. Develop novel anti-cancer therapeutics in preclinical cancer animal models.
1. We verified the inhibitory effects of ATO on UBE2 action in vitro and in vivo.
2. In xenograft models we determined the dependency of UBE2 on anti-cancer effects of ATO.
3. We demonstrated that PI3K inhibitors and SIRT1 activators modulate the expression of oncogenic and cancer metabolic miR-22 in cancer cells.

Expected Contribution
The expected outcome of our proposal is that better understanding of the principle of cancer metastasis using miRNA-mRNA regulatory network provides a new paradigm to solve medical problems. Also, our results significantly contribute to the fields of cancer and metabolic diseases with expanding the knowledge about the relationship between cancer metabolism and diabetes and obesity. Finally, our development of novel miRNA mouse models is expected to provide translational research platforms and prove the therapeutic promise of a combination of miRNA therapeutics and conventional chemotherapy.

(source : SUMMARY 14p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 11
• 보고서 요약서 ... 12
• 국문 요약문 ... 13
• SUMMARY ... 14
• 목차 ... 15
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 17
• 1-1. 연구개발 목적 ... 17
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 17
• 1-3. 연구개발 범위 ... 17
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 18
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 18
• 3-1. 연구 내용 ... 18
• 3-2. 연구개발성과 ... 30
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 31
• 4-1. 목표달성도 ... 31
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 31
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 32
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 33
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 33
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 33
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 34
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 34
• 11. 기타사항 ... 34
• 12. 참고문헌 ... 35
• 끝페이지 ... 36