초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
주요 심장특이 유전자의 활성을 조절하는 번역후 수식화 (Posttranslational modifications) 기전 이해하여 심장비대의 발생과 심실수축기능보전심부전증 (HFpEF, Heart failure with a preserved ejection fraction)으로 이행하는 기전을 밝히고, 이를 적절히 제어하여 HFpEF과 이와 동반되는 심장섬유화의 새로운 치료법을 제시하여 심부전 및 심장기능 회복을 위한 치료약물 개발에 원천기술 제공

□ 연구개발성과
□ HDAC2 인산화

□ 연구의 목적 및 내용
주요 심장특이 유전자의 활성을 조절하는 번역후 수식화 (Posttranslational modifications) 기전 이해하여 심장비대의 발생과 심실수축기능보전심부전증 (HFpEF, Heart failure with a preserved ejection fraction)으로 이행하는 기전을 밝히고, 이를 적절히 제어하여 HFpEF과 이와 동반되는 심장섬유화의 새로운 치료법을 제시하여 심부전 및 심장기능 회복을 위한 치료약물 개발에 원천기술 제공

□ 연구개발성과
□ HDAC2 인산화 억제 기전
- HSP70이 S394 인산화된 HDAC2에 특이적으로 결합하여 HDAC2 S394 인산화를 유지시킴
- CK2a1에 의한 HDAC2의 인산화 증가, PP2CA에 의한 인산화 감소는 HSP70이 HDAC2에 결합하는 것에 영향을 미침
- HSP70 과발현 생쥐와 HSP70 녹아웃 생쥐에서 표현형을 분석함
- HSP70 억제제는 페닐에프린에 의해 증가되는 초대배양 심근세포의 크기를 감소시키는데 HDAC2의 인산화와 효소활성을 조절해서 유발함
- HSP70 억제제는 생쥐의 심근비대를 효과적으로 차단함
- PES 약제는 생쥐의 심근비대를 억제하는데 HDAC2 인산화를 조절해서 그 역할을 수행함
□ 심부전발생 중 HDAC2 S-NOylation의 역할 정립
- 심장에서 비정상적으로 증가된 NOS1의 활성은 심실기능보전심부전을 유발함
- NOS1은 심실기능보전심부전 발생 도중에 HDAC2를 S-NOylation 시킴
- HDAC2 C262, C274에서 S-NOylation이 발생하며, 이는 심실기능보전심부전 발생에 매우 중요함
- HDAC2 S-NOylation의 제거는 심실기능보전심부전을 호전시킴

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
HFpEF과 이와 동반되는 심장부정맥의 새로운 치료법을 제시하여 심부전 및 심장기능 회복을 위한 치료약물 개발에 원천기술 제공할 것임. 이는 향후 신약개발과 기존 약물의 적응증 확장을 가능하게 하여 외국으로 유출되는 자원을 최소화하고 부가가치를 창출하는데 기여할 것임.

(출처 : 요약문 12p)

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
The aim of the present study is to delineate the transition mechanism from cardiac hypertrophy to HFpEF (heart failure with a preserved ejection fraction) through understanding posttranslation modification of cardiac specific gene and to suggest therapeutic intervention of HFpE

□ Purpose&Contents
The aim of the present study is to delineate the transition mechanism from cardiac hypertrophy to HFpEF (heart failure with a preserved ejection fraction) through understanding posttranslation modification of cardiac specific gene and to suggest therapeutic intervention of HFpEF and its accompanying cardiac fibrosis.

□ Results
□ Regulation mechanism of HDAC2 phosphorylation
- HSP70 specifically binds to S394-phosphorylated HDAC2 for the maintenance of HDAC2 S394 phosphorylation
- Modulation of HDAC2 S394 phosphorylation by either CK2a1 or PP2CA and association with HSP70.
- Phenotypes of transgenic overexpression and knockout of HSP70.
- Pharmacologic intervention with HSP70 blocks PE-induced enlargement of NRVCs by inhibition of HDAC2 phosphorylation and activation.
- Pharmacologic intervention with HSP70 blocks cardiac hypertrophy in vivo animal model.
- PES blocks cardiac hypertrophy and HDAC2 S394 phosphorylation in an in vivo model.

□ The role of HDAC2 S-NOylation in HFpEF
- Aberrant activation of neuronal nitric oxide synthase (NOS) in the heart accelerates heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF).
- nNOS S-nitrosylates HDAC2 in HFpEF.
- HDAC2 S-nitrosylation undergoes C262 and C274, which exacerbates HFpEF.
- HDAC2 denitrosylation ameliorates HFpEF.

□ Expected Contribution
Suggest the novel therapeutic intervention both for improving cardiac function and for reducing complication through understanding of pathophysiology of HFpEF and its accompanying fibrosis.
Suggest the novel target for developing drugs.
Suggest the repositioning of previous drugs already approved.
Minimize resource leakage to foreign countries and contribute to creating added value.

(source : SUMMARY 13p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 10
• 보고서 요약서 ... 11
• 국문 요약문 ... 12
• SUMMARY ... 13
• Contents ... 14
• 목차 ... 15
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 16
• 1-1. 연구개발 목적 ... 16
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 17
• 1-3. 연구개발 범위 ... 19
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 20
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 20
• 3.1. PPP2CA에 의한 HDAC2의 인산화조절기전 및 심장비대 제어 기전 ... 20
• 3.2. HSP70에 의한 HDAC2의 인산화 조절기전 ... 22
• 3.3. HDAC2 S-NOylation과 심실기능보전심부전 발생기전 ... 25
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 29
• 4.1. 목표달성도 ... 29
• 4.2. 관련분야 기여도 ... 29
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 29
• 5.1. 연구개발 성과의 활용 방안 ... 29
• 5.2. 기대 효과 ... 30
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 30
• 6.1. 심실기능보전심부전 ... 30
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 31
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 31
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 31
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 32
• 11. 기타사항 ... 32
• 12. 참고문헌 ... 33
• 끝페이지 ... 34