초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
○ 폐섬유화 조절인자로써 히스톤 아세틸화 p300의 임상학적 중요성과 p300 매개 폐섬유화 조절 메카니즘을 규명하고, 이의 신규 저해제를 개발하여 임상데이터와 동물모델을 이용한 유효성평가 연구를 수행하여 폐섬유화 치료법의 새로운 패러다임을 제시하고자함.
• p300의 폐섬유화 타겟 타당성 검증
• p300 단백질의 신호전달기전 규명
• p300 특이적 저해제 선도물질 도출 및 효능평가
• p300 특이적 저해제의 생화학 및 생물학적 효능평가

□ 연구개발성과
○

□ 연구의 목적 및 내용
○ 폐섬유화 조절인자로써 히스톤 아세틸화 p300의 임상학적 중요성과 p300 매개 폐섬유화 조절 메카니즘을 규명하고, 이의 신규 저해제를 개발하여 임상데이터와 동물모델을 이용한 유효성평가 연구를 수행하여 폐섬유화 치료법의 새로운 패러다임을 제시하고자함.
• p300의 폐섬유화 타겟 타당성 검증
• p300 단백질의 신호전달기전 규명
• p300 특이적 저해제 선도물질 도출 및 효능평가
• p300 특이적 저해제의 생화학 및 생물학적 효능평가

□ 연구개발성과
○ 폐섬유화 조절인자로서 히스톤 아세틸화 p300의 임상적 중요성 규명
• Bleomycin 및 TGF-β TG mice 이용한 폐섬유화 동물 모델 확립
• 폐섬유화 환자유래 섬유아세포 및 환자샘플에서 p300의 발현증가 확인
• p300 매개 TGF-β 신호 조절기전 및 collagen 유전자 전사조절 기전을 동물모델 및 세포에서 규명
• 폐섬유화 유도시 p300 KO 마우스에서 기능 규명
• 천연물 유래 물질의 폐섬유화 마우스 모델에서 기능성 평가 완료
○ p300에 의한 폐섬유화 발달 기전규명 및 이의 저해제를 이용한 치료법 개발
• p300 단백질을 이용한 in vitro HAT assay 시스템 구축
• Pharmacophore 구조를 포함하는 유사구조의 library 선정하여 in vitro assay screening으로 활성 결과로 구조-활성 관계 분석
• 핵심 Pharmacophore 구조를 포함하는 선도후보물질의 최종 스크리닝을 통해 최종물질 도출
• 최종 p300 저해제의 PK/PD 세포독성, 단회독성, 유전독성, 심장독성 및 용해성을 평가를 통해 약물로서의 유효성 규명
○ 섬유증의 예방 및 치료용 약학 조성물로의 지적 재산권 확보 (국내특허등록 1건, 국내특허출원 4건
○ 총 연구기간 동안 SCI 11편의 연구논문 발표

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
○ 특발성폐섬유화 치료후보물질을 개발하고 새로운 분자모델을 규명함
○ 특발성폐섬유화 치료물질에 대한 지적재산권 확보 및 이를 통한 산업화 추진 토대마련
○ 특발성 폐섬유화 치료제 개발을 통한 제약산업의 활성화
○ 섬유화 치료제 개발을 통해 환자의 생존율 증대 및 이에 따른 사회적 경제적 비용의 절감
○ 다른 조직섬유화 질환 치료에도 확대 적용

(출처 : 요약문 13p)

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
○ The clinical significance of histone acetyltransferase p300 as a pulmonary fibrosis modulator and the mechanism of p300 mediated pulmonary fibrosis control were identified, and new inhibitors were developed to carry out validation studies using clinical data and animal models

□ Purpose&Contents
○ The clinical significance of histone acetyltransferase p300 as a pulmonary fibrosis modulator and the mechanism of p300 mediated pulmonary fibrosis control were identified, and new inhibitors were developed to carry out validation studies using clinical data and animal models to develop new paradigms of pulmonary fibrosis therapy.
• Validation of p300 as a target of lung fibrosis
• Investigation of signaing mechanisms of p300
• Identification of p300 specific inhibitors and evaluation of efficacy
• Biochemical and biological efficacy of p300 specific inhibitors

□ Results
○ Investigation of clinical significance of histone acetyltransferase p300 as a pulmonary fibrosis regulation
• Establishment of lung fibrosis mouse model of bleomycin and TGF-βtg
• Increased expression of p300 in IPF patient samples
• p300-mediated TGF-β signaling and collagen gene transcriptional regulation in animal models and cells
• Characterization of p300 KO mice upon induction of pulmonary fibrosis
• Functional evaluation in lung fibrosis mouse model of natural compounds
○ Development of p300 inhibitor for lung fibrosis treatment
• Establishment of in vitro HAT assay system
• Selection of library of similar structure including pharmacophore structure
• Derivation of final material through final screening of leading candidate material including core pharmacophore structure
• Evaluation of PK / PD cytotoxicity, single toxicity, genotoxicity, cardiotoxicity and solubility of final p300 inhibitors as drug efficacy
○ 1 PCT application, Korean Patent Registration 1 case, Korean Patent Application 4 cases)
○ Published 11 SCI research papers during the total research period

□ Expected Contribution
○ Developing candidates for idiopathic pulmonary fibrosis and identifying new molecular models
○ Securing intellectual property rights for idiopathic pulmonary fibrosis therapy and laying the foundation for industrialization
○ Activation of the pharmaceutical industry through the development of vocal pulmonary fibrosis treatment
○ Increasing patient survival and reducing social and economic costs through the development of fibrosis therapy
○ Extended application to other tissue fibrotic diseases

(source : SUMMARY 14p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 11
• 보고서 요약서 ... 12
• 국문 요약문 ... 13
• SUMMARY ... 14
• Table of Contents ... 15
• 목차 ... 16
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 17
• 1-1. 연구개발 목적 ... 17
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 18
• 1-3. 연구개발 범위 ... 23
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 25
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 27
• 3-1. 연구개발 성과 ... 27
• 3-2. 연구결과 ... 28
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 45
• 4-1. 목표달성도 ... 45
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 45
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 47
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 49
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 50
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 50
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 51
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 54
• 11. 기타사항 ... 55
• 12. 참고문헌 ... 56
• 끝페이지 ... 57