초록 ▼

연구의 목적 및 내용
￭ 전향적 혈액시료에서 혈액 다중 단백체 마커를 사용하여 주요정신질환인 조현병 및 조울증 고위험군 환자의 발병 및 경과 예측 모델 개발
￭ 주요정신질환인 조현병 및 조울증 환자의 고위험군 질병 신속 예측을 위한 혈액 다중 단백체 마커의 초고속 Multiplex assay 플랫폼 개발
￭ 정신질환이 발병하기 이전 고위험 환자군을 대상으로 질병경과 예측모델 개발을 통해 주요정신질환의 조기중재 및 예방

연구개발성과
￭ 주요정신질환 전구기 코호트 구축 완료
-8개 의료기관 네트워

연구의 목적 및 내용
￭ 전향적 혈액시료에서 혈액 다중 단백체 마커를 사용하여 주요정신질환인 조현병 및 조울증 고위험군 환자의 발병 및 경과 예측 모델 개발
￭ 주요정신질환인 조현병 및 조울증 환자의 고위험군 질병 신속 예측을 위한 혈액 다중 단백체 마커의 초고속 Multiplex assay 플랫폼 개발
￭ 정신질환이 발병하기 이전 고위험 환자군을 대상으로 질병경과 예측모델 개발을 통해 주요정신질환의 조기중재 및 예방

연구개발성과
￭ 주요정신질환 전구기 코호트 구축 완료
-8개 의료기관 네트워크 협력체계 구축
-고위험군 피험자 모집 Protocol 및 임상평가도구 확립 (전구기 환자 Cohort연구 디자인 논문을 SCI(E)해외학술지에 투고 완료하였으며, under review 중임)
-피험자 총 90명 등록 완료
￭ 주요정신질환 전구기 피험자 Follow up 임상평가 및 혈액 시료 수집
-2개월 마다 임상경과 및 발병여부 추적관찰
-6개월 마다 주요 평가를 통해 임상평가 및 혈액시료 수집 중, 총 108례 확보
(6개월-49례, 12개월 29례, 18개월-16례, 24개월 9례, Transition-5례, 2020.1.27.기준)
-코호트 유지율 72.2%, 주요정신질환으로의 발병율 5.6%
￭ 기존 발병한 조현병 50명, 양극성장애 49명, 주요우울장애 44명, 정상대조군 86명, 주요정신질환 환자군 및 정상 대조군 모집 완료
-각 군간 혈액단백체 바이오 마커 차이를 탐색 및 전구기 환자군과 비교 분석의 근거 구축
-조현병 vs 정상대조군 (5개의 peptide 단백질 패널-TLN1, BG, PGRP2, WDR1, MDH, AUC 0.764, Sensitivity 75.6% 예측도)
-양극성장애 vs 정상대조군 (3개의 peptide 단백질 패널-PRDX2, MIF, AE, AUC 0.807, Sensitivity 82.93 예측도)
-주요우울증 vs 정상대조군 (7개의 peptide 단백질 패널-TAGL2, G3P, GELS, PPIA, APOA2, SHBG, AUC 0.842, Sensitivity 83.3% 예측도)
-기구축한 양극성장애, 주요우울증 환자군을 구별할 수 있는 serum proteomics biomarker 연구 결과를 SCI(E)국외학술지에 투고 하였으며, Revision 중임.
￭ 각 환자군과 정상대조군을 구분할 수 있는 단백질을 추출하는 통계적 Processing methods를 확립하였음.
-Machine learning methods와 Perseus 통계프로그램을 이용하여 정신장애와 관련된 paramater를 찾기 위한 자료 처리 방법을 확립하였음.
￭ 주요정신질환 고위험군 발병 예측을 위한 다중 혈액 단백체 마커 초고속 Multiplex assay 플랫폼을 개발함.
-약 200개의 peptide를 높은 정량성 (R2 > 0.99 과 재현성 (CV < 20%)) 을 가지고 동시에 분석할 수 있는 Multiplex MRM 분석 플랫폼을 구축함.
-전향적 코호트 시료 분석을 위한 200개 단백체 마커 패널을 구축함.
-Automated liquid handler를 사용하여 혈액 전처리 자동화하는 과정 확립 및 최적화를 완료.
￭ 주요정신질환 전구기 단계의 피험자들로부터 취득한 임상정보와 바이오마커를 활용하여 이들의 향후 정신질환 발병여부 및 조기 중재에 따른 치료 반응을 예측하는 모델을 예비 개발함.
-획득된 6개월까지의 자료로 6개월 이후의 주요정신질환 경과를 0.7이상의 accuracy로 예측할 수 있는 유용한 단백체 마커를 30개 이상 발굴하고 예측모델 구축
-Psychosis 외 전구기 환자군의 예후 예측 마커: 10개의 단백질 패널-FETUB, WDR1, CHLE, CERU, MMP9, TAGL2_1, TAGL2_2, GROA, ITIH3, ITIH4, Accuracy 0.72
-Mood disorder 전구기 환자군의 예후 예측 마커: 30개의 peptide 단백질 패널-GELS, TLN1, URP2 등, Accuracy 0.75
￭ 2020.12.31.까지 전구기 피험자 Follw up 임상평가 및 혈액 시료 수집 예정으로 6개월 61명, 12개월 40명, 18개월 35명, 24개월 20명 까지 확보될 것으로 예상됨. 기 구축한 예비 모델을 기반으로 향후 6개월, 12개월, 24개월 이후의 경과 및 발병을 예측할 수 있는 예측 모델을 개발할 예정임.

연구개발 성과의 활용계획 (기대효과)
￭ 주요정신질환의 단계별 예측을 통한 진단의 효율성 및 치료비용 감소.
-신속 예측을 통해 위험군 선별 후 정밀 예측을 하여 진단의 정확도를 높여 진단에 이르기까지의 불필요한 비용을 감소시킴. 주요정신질환이 진행된 후 발생하는 치료비용을 감소시키고 예방적 접근에 중심을 둘 수 있음.
￭ 개인 및 사회 생산성 증대
-주요정신질환 조기예방으로 인한 학업, 대인관계, 직업적 기능의 저하 등의 개인적, 사회적 기능 손실을 예방하여, 청년기 생산성 증대로 이어져 장기적 사회 발전의 원동력이 될 수 있음.
￭ 주요정신질환으로 인한 이차적 사회문제로 인한 비용 감소
-주요정신질환의 예측 기술 개발은 자살로 인해 발생하는 개인적, 사회적 부담 및 비용을 감소시킬 수 있음.
￭ 혈액 다중 단백체 마커 개발을 통한 혁신적 기술 개발
-본 연구를 통해 주요정신질환인 조현병 및 조울증 발병 및 경과 예측 관련 정확도 80% 이상의 혈액 다중 단백체 마커 및 초고속 진단 플랫폼이 개발되면, 기술 이전, 항체 기반진단 키트 개발 등으로 상용화될 수 있으며, 신의료 기술개발을 통해 병원과의 연계 서비스를 진행할 수 있음.
-차세대 초고속 진단 플랫폼 개발을 위해 Triple Quadrupole MS/MS 장비를 활용하는 질병 진단용 분석 플랫폼으로 개발되어 새로운 의료기기 시장을 창출하게 될 것임. 임상양상 및 치료 효과 판정이 가능한 다중 마커 동시검출 플랫폼을 개발하면, 오믹스 자료를 통합한 모델링을 통해 좀 더 객관적이고 과학적인 모델 수립할 수 있어 향후 주요정신질환 뿐 아니라 다양한 질병의 신약개발 뿐 아니라 대리표지의 개발에도 이용될 수 있음.

(출처 : 요약문 13p)

Abstract ▼

Purpose&Contents
￭ Development of predictive models for disease onset and progression in prodromal patients with major psychiatric disorders
￭ Development of a ultra-high speed multiple proteomic marker analysis platform for construction of predictive model of major psychiatric disorders
￭

Purpose&Contents
￭ Development of predictive models for disease onset and progression in prodromal patients with major psychiatric disorders
￭ Development of a ultra-high speed multiple proteomic marker analysis platform for construction of predictive model of major psychiatric disorders
￭ Early intervention and prevention of major psychiatric disorders by using disease progress prediction models for high-risk patients before disease onset.

Results
￭ Construction of cohort – Prodromal patients of major psychiatric disorders
-8 Medical institution network cooperation system
-Establishment of high-risk subject recruitment protocol and clinical evaluation tool (Article submission completed-‘Prodromal cohort study design’ to SCI(E) Journal and under review)
-90 prodromal patients enrolled
￭ Follow up clinical evaluation and blood sample collection of Prodromal patients with major psychiatric disorders
-Every 2 months : follow up evaluation of clinical progress and disease progression
-Every 6 months : major psychiatric evaluation using clinical evaluation tool, bolood collection (Total 108 blood sample collected, 6months-49 cases, 12months-29 cases, 18months-16 cases, 24months-9cases, Transition-5 cases, until 2020.1.27.)
-Cohort retention rate: 72.2%, Transition rate to major psychiatric disorders-5.6%
￭ Already diagnosed 50 schizophrenia, 49 bipolar disorders, 44 major depressive disorders and 86 healthy controls were enrolled and their blood sample’s were collected.
-To explore the differences in blood protein biomarkers between groups and to establish a basis for comparative analysis of prodromal patients
-Schizophrenia vs Healthy control (Panel of 5 peptide proteins-TLN1, BG, PGRP2, WDR1, MDH, AUC 0.764, Sensitivity 75.6%)
-Bipolar disorder vs Healty control (Panel of 3 peptide proteins-PRDX2, MIF, AE, AUC 0.807, Sensitivity 82.93%)
-Major depressive disorder vs Healthy control (Panel of 7 peptide proteins-TAGL2, G3P, GELS, PPIA, APOA2, SHBG, AUC 0.842, Sensitivity 83.3%)
-(Article submission completed-‘Serum protein biomarker of Bipolar disorder and Major depressive disorder’ to SCI(E) Journal and revision)
￭ Statistical processing methods were established to extract proteins that could distinguish each patient group from the healty control group
-Using machine learning methods and Perseus statistical programs, we established a data processing methods for finding paramaters related to mental disorders
￭ Development of an ultra-speed multiplex assay platform for multiple blood protein biomarkers to predict onset of major psychiatric disorders.
-Constructed a multiples MRM analysis platform that can simultaneously analyze 200 peptides with high quantitation (R2>0.99 and reproducibility (CV<20%)).
-Construction of 200 protein marker panels for prospective cohort sample analysis
-Establish and optimize the process of automating blood pretreatment using automated liquid handlers.
￭ Using clinical information and biomarkers obtained from prodromal patients, development of a model to predict the future development of major psychiatric disease and response to early intervention.
-Identify 30 or more useful protein markers that can predict the progress of major psychiatric disorders with an accuracy of 0.7 or higher and build a predictive model.
-Prognostic peptide markers for psychosis et al prodrome group : 10 protein panels ‘CHLE, CERU, MMP9, TAGL2_1, TAGL2_2, GROA, ITIH3, ITIH4’ Accuracy 0.72
-Prognostic peptide markers for mood prodrome group : 30 protein panels ‘GELS, TLN1, URP2 etc, Accuracy 0.75
-Follw up clinical assessment data and blood samples will be collected until 31.Dec.2020. It is expected that up to 61 subjects for 6 months, 40 subjects for 12 months, 35 subjects for 18 months, 20 subjects for 24 months. Based on the preliminary model already established, we will develop a predictive model that can predict the progress and onset after 6 months, 12 months, and 24 months.

Expected Contribution
￭ Increased diagnostic efficiency and reduced treatment costs through phased prediction of major psychiatric disorders with biomarkers
-Rapid prediction will make accurate prediction by selecting high risk patients of major psychiatric disorder patients and it will reduce unnecessary costs of time consuming process for diagnosis. And also it can be reduce the cost of treatment after major psychiatric disorders’ onset and focus on preventive approach.
￭ Increase personal and social productivity
-Preventing loss of personal and social function such as academic, interpersonal relations, and deterioration of occupational function by early prevention It can lead to increased productivity in 20’s and 30’s patients, which can be a driving force for long-term social development.
￭ Save costs for secondary social problems cuased by major psychiatric disorders
-Developing predictive models for major psychiatric disorders can reduced the personal and social burdens of suicide.
￭ Innovative technology development by developing blood multi-protein markers
-If the development of blood multi-protein biomarkers and ultra-speed diagnostic platform with 80% accuracy related to shchizophrenia and bipolar disorders’s disease progression, it can be commercialized by technology trasfer and antibody-based diagnostic kit development. Through medical technology development, linkage services with hospitals can be carried out.
-It will be developed as a diagnostic platform for disease diagnosis utilizing Triple Quatrupole MS/MS equipment to develop next-generation ultra-high speed diagnostic platform to create new medical divce market.
-By developing a multiple biomarkers simultaneous detection platform that can determene the clinical features and treatment effects, it is possibleto establish more objective and scientific models through the integration of omics data to develop new drugs for various diseases as well as major psychiatric disorders .

(source : SUMMARY 15p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제출문 ... 11
• 보고서 요약서 ... 12
• 국문 요약문 ... 13
• SUMMARY ... 15
• Cotents ... 17
• 목차 ... 18
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 19
• 1-1. 연구개발 목적 ... 19
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 19
• 1-3. 연구개발 범위 ... 21
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 24
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 30
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 155
• 4-1. 목표 달성도 ... 155
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 159
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 160
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 162
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 162
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 162
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 163
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 164
• 11. 기타사항 ... 164
• 12. 참고문헌 ... 164
• 끝페이지 ... 166